Metabolisme Fase II (Reaksi Konjugasi)

Metabolisme Fase II meliputi reaksi konjugasi biotransformasi, di mana obat atau metabolit Fase I-nya secara kovalen digabungkan dengan molekul endogen — seperti asam glukuronat, sulfat, glutation, gugus asetil, atau metil — umumnya menghasilkan produk yang lebih larut dalam air yang mudah diekskresikan. Glukuronidasi, yang dikatalisis oleh UDP-glukuronosiltransferase, merupakan jalur yang paling menonjol di antara jalur-jalur ini.

Definition

Metabolisme Fase II adalah konjugasi obat atau produk Fase I-nya dengan ko-substrat endogen oleh enzim transferase, umumnya menghasilkan konjugat yang sangat polar dan larut dalam air yang cocok untuk ekskresi ginjal atau bilier.

Scope

Topik ini mencakup jalur konjugasi utama, enzim transferase yang mengkatalisisnya, dan perannya dalam meningkatkan kelarutan dalam air serta mengakhiri kerja obat. Ini bersifat edukatif dan tidak memberikan saran dosis.

Core questions

• Molekul endogen apa saja yang digunakan dalam reaksi konjugasi utama?
• Peran apa yang dimainkan oleh UDP-glukuronosiltransferase dalam metabolisme obat?
• Bagaimana konjugasi meningkatkan kelarutan dalam air dan membantu ekskresi?
• Bagaimana reaksi Fase I dan Fase II bekerja secara berurutan?

Key concepts

• Glukuronidasi (UDP-glukuronosiltransferase)
• Sulfasi (sulfotransferase)
• Konjugasi glutation (glutation S-transferase)
• Asetilasi (N-asetiltransferase)
• Metilasi (metiltransferase)
• Konjugasi asam amino
• Ketergantungan ko-substrat dan ekskresi konjugat

Mechanisms

Reaksi Fase II melekatkan gugus endogen pada obat atau pada gugus fungsional yang diperkenalkan selama Fase I, menggunakan enzim transferase dan ko-substrat yang teraktivasi. Glukuronidasi mentransfer asam glukuronat dari asam UDP-glukuronat oleh famili UDP-glukuronosiltransferase (UGT) dan secara kuantitatif merupakan jalur konjugasi utama untuk banyak obat dan senyawa endogen (Tukey & Strassburg, 2000). Jalur lain termasuk sulfasi oleh sulfotransferase, konjugasi dengan glutation oleh glutation S-transferase (penting dalam detoksifikasi intermediet Fase I yang reaktif), N-asetilasi oleh N-asetiltransferase, metilasi, dan konjugasi asam amino. Konjugat yang dihasilkan umumnya jauh lebih larut dalam air daripada senyawa induk, yang mendukung ekskresi ginjal atau bilier dan biasanya mengakhiri aktivitas farmakologis (Wilkinson, 2005). Karena konjugasi glutation dapat menetralkan metabolit elektrofilik yang dihasilkan pada Fase I, kedua fase ini secara fungsional terkait dalam melindungi dari toksisitas metabolit reaktif (Guengerich, 2007).

Clinical relevance

Variasi dalam aktivitas enzim pengkonjugasi — misalnya perbedaan genetik dalam aktivitas UGT atau N-asetiltransferase — berkontribusi pada perbedaan paparan obat dan dalam penanganan metabolit reaktif. Entri ini menyajikan enzimologi sebagai materi referensi dan bukan dasar untuk keputusan dosis individual.

Evidence & guidelines

Biologi famili UGT dan peran sentralnya dalam metabolisme konjugatif didokumentasikan dalam tinjauan komprehensif (Tukey & Strassburg, 2000); kontribusi konjugasi terhadap pembersihan dan variabilitas, serta interaksinya dengan penanganan metabolit reaktif, dirangkum dalam tinjauan utama (Wilkinson, 2005; Guengerich, 2007) dan teks standar (Rowland & Tozer, 2011).

History

Konjugasi diakui sebagai fase sintetik kedua biotransformasi di samping fungsionalisasi, dengan glukuronidasi termasuk di antara jalur yang paling awal dikarakterisasi. Karakterisasi molekuler famili UDP-glukuronosiltransferase manusia pada akhir abad kedua puluh menjelaskan bagaimana satu superfamili enzim mengkonjugasi berbagai macam obat dan substrat endogen (Tukey & Strassburg, 2000).

Key figures

• Robert H. Tukey
• Christian P. Strassburg
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• tukey-strassburg-2000
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Apa yang dilakukan reaksi konjugasi Fase II terhadap obat?

Reaksi ini secara kovalen melekatkan molekul endogen — paling sering asam glukuronat, tetapi juga sulfat, glutation, gugus asetil, atau metil — ke obat atau metabolit Fase I-nya, biasanya menghasilkan konjugat yang lebih larut dalam air yang lebih mudah diekskresikan dan umumnya tidak aktif secara farmakologis.

Apakah Fase II selalu mengikuti Fase I?

Tidak selalu. Banyak obat sudah memiliki gugus fungsional yang sesuai dan dapat dikonjugasi secara langsung tanpa reaksi Fase I sebelumnya, sementara yang lain memerlukan fungsionalisasi Fase I terlebih dahulu.