Sistem Sitokrom P450 dan Interaksi Obat

Enzim sitokrom P450 (CYP) adalah superfamili monooxygenase yang mengandung heme yang mengkatalisis sebagian besar metabolisme obat oksidatif di hati dan usus manusia. Sejumlah kecil isoform — terutama CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, dan CYP1A2 — menangani sebagian besar obat yang digunakan secara klinis. Karena banyak obat berbagi enzim-enzim ini dan dapat menghambat atau menginduksinya, sistem CYP merupakan dasar mekanistik sentral untuk interaksi obat-obat metabolik.

Definition

Sistem sitokrom P450 adalah superfamili enzim monooxygenase heme-tiolat yang mengoksidasi obat-obatan dan xenobiotik lainnya menggunakan oksigen molekuler dan NADPH; penggunaan bersama, penghambatan, dan induksi isoformnya mendasari sebagian besar interaksi obat-obat metabolik.

Scope

Topik ini mencakup struktur dan siklus katalitik enzim sitokrom P450, isoform utama metabolisme obat manusia dan nomenklaturnya, serta mekanisme penghambatan dan induksi CYP yang menghasilkan interaksi obat-obat. Topik ini memperlakukan sistem CYP sebagai topik kimia dan farmakologi; topik ini menjelaskan bagaimana interaksi muncul dan bukan merupakan panduan dosis klinis.

Core questions

• Bagaimana enzim sitokrom P450 mengoksidasi obat pada tingkat molekuler?
• Isoform CYP manusia mana yang memetabolisme sebagian besar obat yang digunakan secara klinis?
• Bagaimana enzim CYP dinamai dan diorganisasikan ke dalam famili dan subfamili?
• Bagaimana penghambatan dan induksi enzim menyebabkan interaksi obat-obat?
• Mengapa interaksi yang dimediasi CYP sangat berbeda antar individu?

Key concepts

• Monooxygenase heme-tiolat
• Siklus katalitik CYP
• Isoform utama (CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2)
• Nomenklatur CYP (famili/subfamili)
• Penghambatan enzim (reversibel dan berbasis mekanisme)
• Induksi enzim
• Interaksi obat-obat
• Substrat, penghambat, dan penginduksi

Mechanisms

Setiap enzim sitokrom P450 mengandung besi heme yang dikoordinasikan oleh tiolat sistein; dalam siklus katalitiknya, enzim mengikat substrat, menerima elektron dari NADPH melalui sitokrom P450 reduktase, mengaktifkan oksigen molekuler, dan memasukkan satu atom oksigen ke dalam substrat sambil mereduksi yang lain menjadi air. Genom manusia mengkode banyak gen CYP yang diorganisasikan berdasarkan identitas urutan ke dalam famili (berbagi >40%) dan subfamili (>55%), tetapi hanya segelintir — terutama CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, dan CYP1A2 — yang bertanggung jawab atas sebagian besar oksidasi obat. Interaksi muncul ketika satu obat menghambat isoform CYP (secara kompetitif, atau ireversibel melalui inaktivasi berbasis mekanisme) dan dengan demikian meningkatkan konsentrasi substrat yang diberikan bersama, atau menginduksi isoform (biasanya dengan mengaktifkan reseptor nuklir yang meningkatkan ekspresi enzim) dan dengan demikian menurunkan konsentrasi substrat. Besarnya efek ini bervariasi tergantung pada isoform, obat yang terlibat, dan aktivitas enzim individu.

Clinical relevance

Sistem sitokrom P450 menjelaskan mengapa penggabungan obat-obatan tertentu dapat secara substansial meningkatkan atau menurunkan kadar obat dalam darah, itulah sebabnya profil substrat, penghambat, dan penginduksi CYP dievaluasi selama pengembangan obat dan prediksi interaksi. Pengetahuan tentang isoform utama juga membingkai bagaimana perbedaan genetik dan faktor-faktor lain mengubah metabolisme. Entri ini menjelaskan mekanisme tersebut sebagai pengetahuan referensi dan tidak memberikan instruksi dosis atau manajemen interaksi yang dipersonalisasi.

Evidence & guidelines

Karakterisasi enzim CYP didasarkan pada enzimologi, studi enzim rekombinan dan mikrosom, serta studi interaksi farmakokinetik manusia, dengan nomenklatur gen dan isoform yang dikelola oleh komite tetap. Panduan interaksi obat regulasi (misalnya dari US FDA dan EMA) menentukan bagaimana potensi interaksi berbasis CYP harus dipelajari selama pengembangan, tetapi entri topik ini adalah tinjauan pendidikan daripada protokol.

History

Sitokrom P450 dinamai pada awal tahun 1960-an untuk pigmen mikrosomal yang kompleks karbon-monoksidanya menyerap cahaya pada 450 nm, dan perannya sebagai katalis pengaktif oksigen dalam oksidasi obat ditetapkan selama dekade berikutnya. Kloning dan pengurutan gen CYP dari tahun 1980-an dan seterusnya mengarah pada nomenklatur famili-dan-subfamili yang sistematis, dan pengakuan akan sejumlah kecil isoform metabolisme obat manusia yang dominan menjadikan sistem ini kerangka kerja pengorganisasian untuk memprediksi interaksi obat-obat metabolik.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• David R. Nelson
• Daniel W. Nebert
• Jiunn H. Lin

Seminal works

• guengerich-2001
• nelson-2004

Frequently asked questions

Mengapa CYP3A4 sangat penting untuk interaksi obat?

CYP3A4 adalah isoform CYP hati dan usus yang paling melimpah dan memetabolisme sebagian besar obat yang dipasarkan, sehingga penghambat atau penginduksi CYP3A4 dapat memengaruhi kadar banyak obat yang diberikan bersamaan.

Apa perbedaan antara penghambatan dan induksi enzim?

Penghambatan mengurangi aktivitas enzim CYP dan cenderung meningkatkan kadar obat substrat, seringkali dalam beberapa jam, sedangkan induksi meningkatkan jumlah dan aktivitas enzim selama beberapa hari dan cenderung menurunkan kadar substrat.