Variasi Genetik dalam Metabolisme Obat

Variasi genetik pada enzim-enzim yang memetabolisme obat — subjek farmakogenetika — menjelaskan sebagian besar alasan mengapa orang berbeda dalam cara mereka menangani obat yang sama. Polimorfisme yang diwariskan dalam gen seperti CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT, dan UGT1A1 dapat membuat individu menjadi metabolisme lambat (poor), menengah (intermediate), ekstensif (extensive), atau sangat cepat (ultrarapid), mengubah konsentrasi obat aktif dan kemungkinan efek yang tidak memadai atau toksisitas. Perbedaan-perbedaan ini bersifat herediter, bervariasi antar populasi, dan membentuk dasar kimia-genetik untuk farmakologi individual.

Definition

Variasi genetik dalam metabolisme obat mengacu pada perbedaan yang diwariskan (polimorfisme) dalam gen yang mengkode enzim pemetabolisme obat yang mengubah aktivitas enzim, mengklasifikasikan individu ke dalam fenotipe metabolisme dan berkontribusi pada variabilitas dalam paparan dan respons obat.

Scope

Topik ini mencakup bagaimana variasi yang diwariskan dalam gen enzim metabolisme menghasilkan fenotipe metabolisme yang berbeda, enzim polimorfik utama yang terlibat, dan bagaimana variasi ini dijelaskan serta diterapkan melalui farmakogenetika. Ini memperlakukan variasi genetik sebagai topik kimia, genetik, dan farmakologi dalam metabolisme obat; ini bukan panduan dosis klinis.

Core questions

• Bagaimana polimorfisme yang diwariskan mengubah aktivitas enzim pemetabolisme obat?
• Apa arti fenotipe metabolisme (lambat, menengah, ekstensif, sangat cepat)?
• Enzim mana yang merupakan target polimorfik paling penting secara klinis?
• Mengapa frekuensi alel metabolisme berbeda antar populasi?
• Bagaimana farmakogenetika menerjemahkan variasi ini menjadi pengetahuan untuk penggunaan obat?

Key concepts

• Farmakogenetika
• Polimorfisme genetik
• Fenotipe metabolisme (PM, IM, EM, UM)
• Nomenklatur alel bintang (*)
• Enzim polimorfik (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT, UGT1A1)
• Jumlah salinan gen dan duplikasi
• Korelasi genotipe-fenotipe
• Perbedaan frekuensi alel populasi

Mechanisms

Perbedaan urutan yang diwariskan — varian nukleotida tunggal, insersi atau delesi kecil, delesi gen, dan duplikasi gen — mengubah jumlah atau aktivitas katalitik enzim metabolisme. Varian kehilangan fungsi mengurangi atau menghilangkan aktivitas, menghasilkan metabolisme menengah atau lambat di mana obat substrat terakumulasi, sedangkan duplikasi gen dapat menghasilkan metabolisme sangat cepat yang membersihkan obat lebih cepat dari biasanya; untuk prodrug yang memerlukan aktivasi, hubungannya terbalik. Alel varian dikatalogkan dengan nomenklatur bintang (*), dan penggabungan dua alel yang diwariskan memprediksi fenotipe metabolisme. Karena alel-alel ini muncul dan menyebar secara berbeda di seluruh populasi manusia, frekuensinya — dan oleh karena itu distribusi metabolisme yang khas — berbeda antar kelompok leluhur.

Clinical relevance

Variasi genetik dalam metabolisme membantu menjelaskan mengapa paparan standar terhadap suatu obat dapat menghasilkan efek yang terlalu sedikit pada metabolisme cepat atau paparan berlebihan dan efek samping pada metabolisme lambat, dan ini adalah dasar untuk pengujian farmakogenetik dan kerangka kerja dosis. Entri ini menjelaskan genetika dan kimia yang mendasari sebagai pengetahuan referensi; ini menjelaskan bagaimana variasi memengaruhi penanganan obat dan bukan merupakan sumber rekomendasi pengujian atau dosis individual.

Epidemiology

Frekuensi alel dari enzim metabolisme polimorfik utama sangat bervariasi antar populasi: survei pengurutan skala besar menunjukkan bahwa distribusi alel varian sitokrom P450, dan oleh karena itu fenotipe metabolisme lambat dan sangat cepat, sangat berbeda di seluruh wilayah dunia, yang merupakan bagian dari mengapa status metabolisme tidak dapat diasumsikan dari satu angka global.

Evidence & guidelines

Bukti berasal dari studi asosiasi genotipe-fenotipe, survei pengurutan populasi, dan studi farmakokinetik klinis, yang disintesis ke dalam sumber daya farmakogenetik dan kerangka kerja dosis seperti yang dari Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) dan Dutch Pharmacogenetics Working Group. Pedoman tersebut menerjemahkan genotipe ke dalam panduan peresepan untuk dokter; entri topik di sini adalah tinjauan edukasi daripada protokol.

History

Farmakogenetika muncul pada tahun 1950-an dari pengamatan perbedaan yang diwariskan dalam penanganan obat, seperti asetilasi isoniazid yang bervariasi dan respons yang berkepanjangan terhadap suksinilkolin, yang mengarah pada konsep bahwa 'kesalahan bawaan' metabolisme membentuk respons obat. Penemuan polimorfisme debrisoquine/sparteine (CYP2D6) pada akhir 1970-an dan karakterisasi molekuler gen enzim polimorfik selanjutnya mengubah bidang ini menjadi ilmu kimia-genetik yang terdefinisi, yang kemudian diperluas menjadi farmakogenomika seluruh genom.

Key figures

• William E. Evans
• Mary V. Relling
• Richard M. Weinshilboum
• Magnus Ingelman-Sundberg

Seminal works

• evans-relling-1999
• wang-2011

Frequently asked questions

Apa itu 'metabolisme lambat'?

Metabolisme lambat mewarisi dua alel enzim metabolisme dengan fungsi berkurang atau hilang dan oleh karena itu memecah obat substratnya secara perlahan, yang cenderung meningkatkan kadar obat; untuk prodrug yang memerlukan aktivasi, status yang sama justru dapat mengurangi kadar obat aktif.

Mengapa status metabolisme berbeda antar populasi?

Alel varian yang menentukan aktivitas enzim muncul dan menyebar secara berbeda selama sejarah manusia, sehingga frekuensinya — dan distribusi metabolisme yang dihasilkan — bervariasi antar kelompok leluhur, seperti yang ditunjukkan oleh survei pengurutan skala populasi.