Apakah semua reaksi obat merugikan bersifat genetik?

Tidak. Banyak reaksi bergantung pada dosis atau bergantung pada usia, fungsi organ, dan obat-obatan bersamaan. Farmakogenomik menjelaskan subset yang bermakna, terutama reaksi imun-mediated dan terkait metabolisme yang parah, tetapi ini adalah salah satu dari beberapa faktor yang berkontribusi.

Bagaimana farmakogenomik berbeda dari farmakogenetik di sini?

Farmakogenetik secara tradisional mengacu pada efek gen tunggal pada respons obat, sementara farmakogenomik mengambil pandangan seluruh genom; dalam konteks reaksi merugikan, istilah-istilah tersebut sering digunakan secara bergantian untuk menggambarkan bagaimana variasi yang diwariskan memengaruhi toksisitas obat.

Reaksi Obat Merugikan dan Farmakogenomik

Reaksi obat merugikan adalah respons yang tidak diinginkan dan berbahaya terhadap obat yang diberikan pada dosis normal, dan reaksi ini menyumbang sebagian besar dari penerimaan rumah sakit dan morbiditas pasien rawat inap. Farmakogenomik mempelajari bagaimana variasi genetik yang diwariskan dalam gen yang mengatur metabolisme obat, transportasi, target, dan pengenalan imun membentuk siapa yang mengembangkan reaksi ini, memberikan penjelasan genetik untuk beberapa reaksi yang dulunya dianggap tidak dapat diprediksi.

Temukan Topik dengan PaperMindSegeraFind papers & topics

Tools & resources

Unduh salindia

Learn & explore

VideoSegera

Definition

Reaksi obat merugikan dan farmakogenomik adalah studi tentang bagaimana variasi genetik berkontribusi pada respons yang berbahaya dan tidak diinginkan terhadap obat, meliputi reaksi yang bergantung dosis (Tipe A) dan idiosinkratik atau imun-mediated (Tipe B) serta faktor-faktor yang dapat diwariskan yang memengaruhi risikonya.

Scope

Area ini mengarahkan pembaca ke persimpangan keamanan obat dan genetika manusia: beban dan klasifikasi reaksi obat merugikan, alel HLA yang menjadi predisposisi reaksi imun-mediated yang parah, varian gen farmakokinetik dan farmakodinamik yang mengubah paparan dan efek, reaksi idiosinkratik, interaksi obat-obat yang dimodulasi oleh genotipe, dan peran metabolit reaktif secara kimiawi. Ini adalah tinjauan referensi-edukasi tentang bagaimana faktor genetik berkontribusi terhadap toksisitas obat dan bukan panduan untuk peresepan atau penatalaksanaan pasien individual.

Sub-topics

Core questions

Reaksi obat merugikan mana yang memiliki dasar genetik yang dapat diidentifikasi, dan mana yang masih belum dapat dijelaskan?
Bagaimana alel HLA dan varian enzim metabolisme obat meningkatkan risiko reaksi spesifik?
Kapan informasi genetik dapat secara bermakna memisahkan toksisitas yang bergantung dosis dari toksisitas idiosinkratik?
Bagaimana metabolit reaktif dan aktivasi imun menghubungkan genotipe dengan bahaya klinis?

Key concepts

Reaksi merugikan Tipe A (bergantung dosis) versus Tipe B (idiosinkratik)
Variasi genetik farmakokinetik versus farmakodinamik
Reaksi imun-mediated yang terkait HLA
Pembentukan metabolit reaktif dan bioaktivasi
Interaksi obat-obat yang dimodulasi genotipe
Skrining genetik prediktif dan implementasi klinis

Mechanisms

Kontribusi genetik terhadap reaksi obat merugikan bekerja melalui beberapa jalur. Varian dalam enzim dan transporter yang memetabolisme obat mengubah paparan sistemik, sehingga metabolisme yang buruk mengakumulasi obat induk atau metabolit aktif dan mengembangkan toksisitas yang bergantung pada konsentrasi, sementara metabolisme ultrarapid dapat menghasilkan metabolit aktif berlebih. Varian dalam target obat mengubah sensitivitas farmakodinamik. Jalur imun yang berbeda melibatkan alel antigen leukosit manusia (HLA) yang menyajikan obat spesifik atau metabolitnya ke sel T, memicu hipersensitivitas parah. Banyak reaksi serius juga bergantung pada bioaktivasi obat menjadi metabolit reaktif secara kimiawi yang menghaptenasi protein atau menyebabkan stres oksidatif, menghubungkan metabolisme, pengenalan imun, dan cedera jaringan.

Clinical relevance

Reaksi obat merugikan adalah penyebab utama dan sebagian dapat dicegah dari bahaya pasien, dan pengetahuan farmakogenomik telah membingkai ulang beberapa reaksi yang dulunya disebut idiosinkratik sebagai dapat diprediksi secara genetik. Area ini membantu pembaca memahami mengapa beberapa pasien memiliki risiko genetik yang lebih tinggi dan bagaimana bukti skrining prediktif dihasilkan dan dinilai; ini menjelaskan mekanisme dan bukti dan bukan pengganti penilaian klinis, keputusan peresepan, atau perawatan individual.

Epidemiology

Reaksi obat merugikan sering terjadi: sebuah studi prospektif besar di Inggris mengaitkan sekitar 1 dari 16 penerimaan rumah sakit dengan reaksi obat merugikan, sebagian besar dinilai setidaknya mungkin dapat dihindari. Reaksi parah yang didorong secara genetik, seperti hipersensitivitas abacavir atau reaksi kulit parah yang diinduksi karbamazepin, secara individual lebih jarang tetapi memiliki morbiditas dan mortalitas yang tinggi, dan prevalensi alel risiko yang relevan sangat bervariasi di seluruh populasi leluhur.

Evidence & guidelines

Bukti di area ini berkisar dari perkiraan kohort prospektif beban reaksi merugikan secara keseluruhan hingga uji coba skrining acak seperti PREDICT-1, yang menunjukkan bahwa skrining prospektif HLA-B*57:01 mengurangi hipersensitivitas abacavir. Konsorsium Implementasi Farmakogenetik Klinis menerbitkan pedoman yang ditinjau sejawat yang menerjemahkan asosiasi gen-obat yang terverifikasi menjadi rekomendasi terstruktur, menggambarkan bagaimana temuan genetik bergerak menuju praktik sambil tetap berada di luar cakupan saran individual di sini.

History

Pengakuan bahwa beberapa reaksi obat diwariskan tumbuh dari farmakogenetik pertengahan abad kedua puluh, tetapi fusi modern dengan keamanan obat datang dengan studi asosiasi genom-luas dan HLA pada tahun 2000-an. Identifikasi HLA-B*57:01 untuk hipersensitivitas abacavir dan HLA-B*15:02 untuk sindrom Stevens-Johnson yang diinduksi karbamazepin, diikuti oleh uji coba skrining PREDICT-1, menetapkan bahwa pengujian genetik dapat mencegah reaksi parah spesifik dan mengkatalisasi pedoman implementasi.

Debates

Seberapa luas seharusnya skrining genetik pra-peresepan diterapkan?: Skrining hemat biaya dan direkomendasikan untuk beberapa pasangan gen-obat berdampak tinggi, tetapi memperluas pengujian rutin ke banyak asosiasi menimbulkan pertanyaan tentang nilai prediktif, perbedaan frekuensi alel leluhur, dan biaya implementasi.

Key figures

Munir Pirmohamed
Simon Mallal
Elizabeth Phillips
Richard Weinshilboum

Seminal works

pirmohamed-2004
mallal-2008
wang-2011

Frequently asked questions

Apakah semua reaksi obat merugikan bersifat genetik?: Tidak. Banyak reaksi bergantung pada dosis atau bergantung pada usia, fungsi organ, dan obat-obatan bersamaan. Farmakogenomik menjelaskan subset yang bermakna, terutama reaksi imun-mediated dan terkait metabolisme yang parah, tetapi ini adalah salah satu dari beberapa faktor yang berkontribusi.
Bagaimana farmakogenomik berbeda dari farmakogenetik di sini?: Farmakogenetik secara tradisional mengacu pada efek gen tunggal pada respons obat, sementara farmakogenomik mengambil pandangan seluruh genom; dalam konteks reaksi merugikan, istilah-istilah tersebut sering digunakan secara bergantian untuk menggambarkan bagaimana variasi yang diwariskan memengaruhi toksisitas obat.