Kerentanan Farmakogenomik terhadap Reaksi Merugikan

Kerentanan farmakogenomik terhadap reaksi merugikan adalah studi tentang bagaimana variasi genetik yang diwariskan dalam genom pasien membuat beberapa orang lebih mungkin dibandingkan yang lain untuk mengalami efek samping dari suatu obat. Varian pada enzim metabolisme obat, transporter, target obat, dan gen pengenal imun dapat mengubah seberapa banyak obat aktif yang mencapai tubuh atau bagaimana tubuh bereaksi terhadapnya, mengubah dosis yang biasanya dapat ditoleransi menjadi sumber toksisitas bagi individu yang memiliki predisposisi genetik.

Definition

Kerentanan farmakogenomik terhadap reaksi merugikan mengacu pada variasi genetik yang dapat diwariskan yang meningkatkan kemungkinan seseorang mengalami reaksi obat yang merugikan, biasanya dengan mengubah farmakokinetik obat (metabolisme atau transportasi) atau farmakodinamik (sensitivitas target atau pengenalan imun).

Scope

Topik ini mencakup penentu genetik dari reaksi obat yang merugikan: polimorfisme pada enzim metabolisme seperti famili sitokrom P450 dan tiopurin S-metiltransferase, alel HLA yang terkait dengan reaksi imun-mediated yang parah, dan kerangka kerja yang menerjemahkan pengetahuan ini menjadi panduan. Ini disajikan sebagai laporan referensi mengapa genetika memodifikasi risiko obat, bukan sebagai instruksi untuk memesan tes atau memilih dosis untuk pasien tertentu.

Core questions

• Varian genetik mana yang terkait dengan risiko lebih tinggi dari reaksi obat merugikan spesifik?
• Bagaimana polimorfisme pada enzim metabolisme mengubah paparan dan toksisitas obat?
• Mengapa beberapa reaksi imun-mediated yang parah bergantung pada alel HLA tertentu?
• Bagaimana bukti farmakogenomik dinilai dan diterjemahkan ke dalam panduan peresepan?

Key concepts

• Polimorfisme enzim metabolisme obat (misalnya CYP2D6, CYP2C19)
• Fenotipe metabolisme (miskin, menengah, ekstensif, ultrarapid)
• Variasi tiopurin S-metiltransferase (TPMT)
• Reaksi kulit merugikan parah terkait HLA
• Varian transporter dan target obat
• Terjemahan genotipe-fenotipe
• Penilaian bukti untuk asosiasi farmakogenomik

Mechanisms

Variasi genetik yang diwariskan memengaruhi keamanan obat melalui dua jalur luas. Secara farmakokinetik, polimorfisme pada enzim metabolisme (seperti CYP2D6, CYP2C19, dan TPMT) dan pada transporter mengubah seberapa cepat obat diaktifkan, dinonaktifkan, atau dibersihkan; genotipe metabolisme yang buruk dapat menyebabkan dosis standar terakumulasi hingga konsentrasi toksik, sementara genotipe ultrarapid dapat memproduksi metabolit aktif secara berlebihan. Secara farmakodinamik dan imunologis, varian pada target obat atau pada gen pengenal imun mengubah respons tubuh: alel HLA kelas I dan kelas II tertentu memiliki predisposisi terhadap reaksi kulit dan hipersensitivitas yang parah, dimediasi oleh imun, dengan membentuk bagaimana obat atau metabolit disajikan kepada sel T. Menghubungkan genotipe dengan fenotipe yang bermakna secara klinis, dan menilai kekuatan hubungan tersebut, adalah hal utama untuk menggunakan informasi secara bertanggung jawab (Wang et al., 2011; Phillips et al., 2001; Whirl-Carrillo et al., 2021).

Clinical relevance

Kerentanan farmakogenomik menjelaskan sebagian subset yang dapat dikenali dari reaksi obat merugikan yang serius dan mendasari semakin banyaknya panduan peresepan dan pernyataan label. Sebagai topik referensi, ini menjelaskan mengapa pasien yang memiliki predisposisi genetik dapat bereaksi buruk terhadap paparan standar dan bagaimana bukti pendukung dievaluasi; ini bersifat deskriptif dan bukan merupakan protokol untuk pengujian atau penentuan dosis individu (Phillips et al., 2001; Swen et al., 2011).

Epidemiology

Frekuensi varian yang menimbulkan risiko sangat bervariasi di antara populasi dan kelas obat, sehingga kontribusi farmakogenomik terhadap beban reaksi merugikan bersifat spesifik obat dan spesifik leluhur. Penilaian sistematis menemukan bahwa sebagian besar obat yang sering terlibat dimetabolisme oleh enzim polimorfik, mendukung genetika sebagai salah satu sumber variabilitas yang dapat diidentifikasi dalam reaksi merugikan (Phillips et al., 2001).

History

Bidang ini berkembang dari observasi pertengahan abad ke-20 tentang perbedaan genetik dalam metabolisme obat (misalnya pada asetilasi isoniazid dan defisiensi pseudokolinesterase) menjadi farmakogenomik modern, di mana metode genom-wide dan basis pengetahuan yang dikurasi menghubungkan varian spesifik dengan respons obat. Tinjauan sistematis dan upaya panduan konsensus kemudian mengorganisir bukti sehingga informasi genotipe dapat dinilai dan distandarisasi (Wang et al., 2011; Swen et al., 2011; Whirl-Carrillo et al., 2021).

Debates

Seberapa kuat bukti yang harus ada sebelum asosiasi farmakogenomik memandu praktik?

Asosiasi sangat bervariasi dalam kekuatannya, sehingga kerangka kerja telah dikembangkan untuk menilai tingkat dan kualitas bukti farmakogenomik; memutuskan varian mana yang dapat ditindaklanjuti tetap menjadi masalah penilaian bukti eksplisit.

Seminal works

• wang-2011
• phillips-2001
• swen-2011

Frequently asked questions

Bagaimana gen dapat membuat obat berbahaya bagi satu orang tetapi tidak bagi orang lain?

Varian genetik dapat mengubah seberapa cepat obat dipecah atau bagaimana sistem kekebalan bereaksi terhadapnya, sehingga dosis yang sama dapat menumpuk hingga tingkat toksik atau memicu reaksi hipersensitivitas pada orang yang memiliki predisposisi genetik.

Jenis reaksi merugikan apa yang paling terkait dengan genetika?

Dua pola berulang: toksisitas dari obat yang dibersihkan oleh enzim polimorfik (di mana metabolisme lambat mengakumulasi obat) dan reaksi kulit atau hipersensitivitas imun-mediated yang parah terkait dengan alel HLA tertentu.