Reaksi Merugikan Parah Terkait-HLA

Beberapa reaksi obat merugikan parah yang dimediasi imun sangat terkait dengan alel human leukocyte antigen (HLA) spesifik. Alel-alel ini, yang mengkode molekul-molekul yang menyajikan peptida dan molekul kecil kepada sel T, membuat pembawanya rentan terhadap reaksi seperti sindrom hipersensitivitas obat dan reaksi kulit parah, menjadikannya beberapa contoh yang paling dapat ditindaklanjuti secara klinis dalam farmakogenomik.

Definition

Reaksi merugikan parah terkait-HLA adalah reaksi imun yang diinduksi obat yang risikonya sangat ditentukan oleh keberadaan alel HLA kelas I atau kelas II tertentu yang menyajikan obat atau metabolitnya kepada sel T.

Scope

Topik ini mencakup asosiasi HLA-obat utama dan model imunologis yang menjelaskannya: bagaimana suatu alel HLA dapat memberikan risiko relatif tinggi untuk reaksi spesifik terhadap obat tertentu. Ini membahas asosiasi penting untuk abacavir, carbamazepine, dan allopurinol, variasi alel risiko di berbagai populasi, dan bukti yang mendukung skrining prediktif. Ini bersifat referensi-edukasi dan tidak memberikan instruksi pengujian atau peresepan.

Core questions

• Alel HLA mana yang secara kuat terkait dengan reaksi obat mana?
• Bagaimana molekul HLA memediasi pengenalan obat molekul kecil?
• Mengapa alel yang sama memberikan risiko tingkat populasi yang berbeda di berbagai leluhur?
• Bukti apa yang mendukung skrining untuk pasangan HLA-obat tertentu?

Key concepts

• Pembatasan HLA kelas I dan kelas II
• HLA-B*57:01 dan hipersensitivitas abacavir
• HLA-B*15:02 dan sindrom Stevens-Johnson yang diinduksi carbamazepine
• HLA-B*58:01 dan reaksi kulit parah allopurinol
• Nilai prediktif negatif dan positif dari skrining
• Frekuensi alel spesifik populasi

Key theories

Model repertoar-berubah / interaksi-farmakologis presentasi obat terbatas-HLA

Mekanisme yang diusulkan menjelaskan bagaimana alel HLA memicu respons sel T spesifik obat: obat atau metabolit dapat mengikat di dalam alur pengikat peptida HLA dan mengubah repertoar peptida diri yang ditampilkan, atau berinteraksi secara non-kovalen dengan HLA dan reseptor sel T; asosiasi abacavir-HLA-B*57:01 adalah paradigma untuk pengikatan spesifik alel.

Mechanisms

Molekul HLA menyajikan peptida kepada sel T sebagai bagian dari pengawasan imun normal. Dalam reaksi obat terkait-HLA, alel tertentu dapat mengakomodasi obat atau metabolit reaktifnya, baik dengan mengikat di dalam alur pengikat peptida dan menggeser repertoar peptida diri yang ditampilkan, atau dengan berinteraksi langsung dengan molekul HLA dan reseptor sel T. Ini menghasilkan respons sel T sitotoksik spesifik obat yang mendorong kerusakan jaringan, paling terlihat pada kulit dan mukosa. Spesifisitas interaksi yang sangat tinggi ini menjelaskan mengapa satu alel dapat memberikan risiko relatif tinggi untuk reaksi terhadap satu obat sementara tidak relevan untuk obat lain.

Clinical relevance

Asosiasi HLA-obat termasuk di antara sedikit temuan farmakogenomik dengan ukuran efek yang cukup tinggi untuk menginformasikan strategi pengujian pra-peresepan, dan ini menggambarkan bagaimana genotipe berhubungan dengan toksisitas obat yang serius. Entri ini menjelaskan asosiasi dan dasar buktinya untuk penilaian edukasi; keputusan tentang pengujian atau peresepan adalah milik klinisi yang mengikuti panduan lokal saat ini dan berada di luar cakupannya.

Epidemiology

Kekuatan dan nilai klinis asosiasi HLA-obat bergantung pada frekuensi alel dalam populasi. HLA-B*15:02 umum di beberapa populasi Asia Tenggara dan Asia Timur dan jarang di Eropa, sehingga risiko sindrom Stevens-Johnson terkait carbamazepine dan nilai skrining berbeda sesuai. Keberadaan HLA-B*57:01 mendasari hipersensitivitas abacavir di seluruh populasi, dan HLA-B*58:01 dikaitkan dengan reaksi kulit parah yang diinduksi allopurinol, dengan frekuensi yang lebih tinggi pada beberapa kelompok Asia.

Evidence & guidelines

Bukti mencakup studi penemuan kasus-kontrol dan setidaknya satu uji coba skrining acak: PREDICT-1 menunjukkan bahwa skrining prospektif HLA-B*57:01 menghilangkan hipersensitivitas abacavir yang dikonfirmasi secara imunologis. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium telah mengeluarkan pedoman untuk genotipe HLA dan carbamazepine/oxcarbazepine, menerjemahkan asosiasi ini ke dalam rekomendasi terstruktur yang berada di luar saran individual yang diberikan di sini.

History

Bidang ini dimulai dengan penemuan kasus-kontrol tahun 2002 bahwa HLA-B*57:01 dikaitkan dengan hipersensitivitas abacavir, diikuti hampir segera dengan identifikasi HLA-B*15:02 sebagai penanda untuk sindrom Stevens-Johnson yang diinduksi carbamazepine dan HLA-B*58:01 untuk reaksi allopurinol pada tahun 2004-2005. Uji coba PREDICT-1 tahun 2008 kemudian memberikan bukti acak bahwa skrining dapat mencegah reaksi parah, menjadikan pengujian HLA sebagai model untuk farmakogenomik yang dapat ditindaklanjuti.

Debates

Bagaimana ambang batas skrining harus memperhitungkan frekuensi alel populasi?

Karena frekuensi alel risiko sangat berbeda di berbagai leluhur, jumlah yang perlu diuji dan efektivitas biaya skrining bervariasi menurut populasi, dan rekomendasi harus menyeimbangkan nilai prediktif negatif yang tinggi dengan nilai prediktif positif yang moderat.

Key figures

• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Wen-Hung Chung
• Shuen-Iu Hung

Seminal works

• mallal-2002
• mallal-2008
• chung-2004
• hung-2005

Frequently asked questions

Mengapa alel HLA membuat seseorang rentan terhadap reaksi hanya pada satu obat?

Karena molekul HLA harus secara fisik mengakomodasi obat tertentu atau metabolitnya untuk menyajikannya kepada sel T; kecocokan struktural bersifat spesifik obat, sehingga alel tertentu biasanya memberikan risiko untuk satu atau beberapa obat daripada semua obat.

Apakah membawa alel risiko berarti reaksi pasti terjadi?

Tidak. Sebagian besar asosiasi memiliki nilai prediktif negatif yang tinggi, sehingga tidak adanya alel sebagian besar mengecualikan risiko, tetapi hanya sebagian kecil pembawa yang terpapar obat yang benar-benar mengalami reaksi, sehingga nilai prediktif positif jauh lebih rendah.