Gangguan Ginjal dan Hati dalam Keamanan Obat

Gangguan ginjal dan hati dalam keamanan obat membahas bagaimana penurunan fungsi ginjal atau hati mengubah profil risiko suatu obat. Karena ginjal dan hati adalah jalur utama tubuh untuk eliminasi dan metabolisme obat, gangguannya dapat menyebabkan obat atau metabolit aktifnya terakumulasi, meningkatkan kemungkinan toksisitas terkait dosis dan menjadikan fungsi organ sebagai salah satu faktor risiko fisiologis utama dalam farmakovigilans.

Definition

Gangguan ginjal dan hati dalam keamanan obat mengacu pada peningkatan risiko reaksi obat yang merugikan yang muncul ketika penurunan fungsi ginjal atau hati mengurangi eliminasi atau metabolisme obat atau metabolit aktifnya, menyebabkan paparan yang lebih tinggi atau lebih lama dari yang dimaksudkan.

Scope

Topik ini mencakup bagaimana penyakit ginjal dan hati mengubah pembersihan dan paparan obat, ukuran yang digunakan untuk mengukur fungsi organ seperti perkiraan laju filtrasi glomerulus, dan perhatian khusus terhadap cedera hati akibat obat. Ini adalah penjelasan referensi mengapa fungsi organ yang terganggu memodifikasi risiko obat; ini tidak memberikan formula penyesuaian dosis atau panduan peresepan individual.

Core questions

• Bagaimana penurunan fungsi ginjal dan hati mengubah paparan dan toksisitas obat?
• Bagaimana fungsi organ dikuantifikasi untuk tujuan menilai kapasitas penanganan obat?
• Mengapa obat yang dibersihkan ginjal dan metabolit aktifnya terakumulasi pada penyakit ginjal?
• Apa itu cedera hati akibat obat dan mengapa penting dalam keamanan obat?

Key concepts

• Pembersihan ginjal dan laju filtrasi glomerulus
• GFR terestimasi (eGFR) dan pembersihan kreatinin
• Metabolisme hati dan efek lintas pertama
• Akumulasi metabolit aktif dan toksik
• Pengikatan protein dan fraksi obat bebas yang berubah
• Cedera hati akibat obat (DILI)
• Klasifikasi Child-Pugh fungsi hati
• Obat dengan indeks terapeutik sempit

Mechanisms

Eliminasi yang terganggu meningkatkan paparan obat melalui dua jalur utama. Ketika ginjal gagal, obat dan metabolit aktif yang bergantung pada ekskresi ginjal dibersihkan lebih lambat dan terakumulasi; perkiraan laju filtrasi glomerulus memberikan ukuran kuantitatif dari kapasitas pembersihan yang berkurang ini (Levey et al., 2009). Ketika hati sakit, penurunan aktivitas enzim metabolik, perubahan aliran darah hati, dan pirau portosistemik dapat menurunkan ekstraksi lintas pertama dan memperlambat biotransformasi, yang lagi-lagi meningkatkan paparan; penurunan sintesis protein pengikat dan faktor pembekuan selanjutnya mengubah fraksi obat bebas dan risiko perdarahan. Selain pembersihan yang terganggu, hati itu sendiri adalah target kerusakan: cedera hati akibat obat adalah masalah keamanan utama dan alasan utama obat dibatasi atau ditarik (Navarro & Senior, 2006). Usia sering memperparah efek ini, karena fungsi organ menurun seiring bertambahnya usia (Mangoni & Jackson, 2003).

Clinical relevance

Gangguan organ adalah kontributor berulang terhadap reaksi merugikan terkait dosis dan terhadap rawat inap terkait obat (Pirmohamed et al., 2004), dan cedera hati akibat obat adalah salah satu sinyal keamanan obat paling serius yang ditemui dalam pengembangan dan pengawasan (Navarro & Senior, 2006). Entri ini menjelaskan mengapa penurunan fungsi ginjal atau hati meningkatkan risiko dan bagaimana fungsi dinilai; ini bersifat deskriptif dan tidak menentukan penyesuaian dosis atau perawatan untuk pasien individu.

Epidemiology

Penurunan fungsi organ umum terjadi pada pasien lanjut usia dan sakit kronis, kelompok yang sama dengan beban reaksi merugikan tertinggi, dan studi prospektif mengidentifikasi gangguan pembersihan di antara kontributor rawat inap terkait obat (Pirmohamed et al., 2004). Cedera hati akibat obat secara individual tidak umum untuk sebagian besar obat tetapi secara kolektif penting karena keparahannya dan keunggulannya sebagai penyebab penarikan obat (Navarro & Senior, 2006).

History

Pengakuan bahwa penyakit ginjal dan hati mengubah penanganan obat berkembang seiring dengan farmakokinetik klinis, karena ukuran kuantitatif fungsi ginjal (perkiraan filtrasi glomerulus berbasis kreatinin) dan cadangan hati (klasifikasi Child-Pugh) diadopsi untuk mengukur kapasitas eliminasi. Persamaan seperti perkiraan CKD-EPI menyempurnakan penilaian fungsi ginjal yang digunakan dalam konteks ini (Levey et al., 2009), sementara studi sistematis tentang cedera hati akibat obat menetapkan hepatotoksisitas sebagai masalah keamanan obat yang menentukan (Navarro & Senior, 2006).

Debates

Seberapa baik persamaan estimasi menangkap kapasitas penanganan obat yang sebenarnya?

Skor GFR terestimasi dan Child-Pugh adalah pengganti praktis untuk kapasitas eliminasi, tetapi keduanya tidak dirancang terutama untuk dosis obat dan mungkin secara tidak sempurna mencerminkan pembersihan sebenarnya individu, yang merupakan diskusi metodologis yang sedang berlangsung.

Seminal works

• levey-2009
• navarro-2006

Frequently asked questions

Mengapa penyakit ginjal atau hati membuat obat lebih berisiko?

Ginjal dan hati adalah organ utama yang membersihkan obat dari tubuh; ketika keduanya berfungsi buruk, obat dan produk pemecahannya yang aktif dapat menumpuk ke tingkat yang lebih tinggi, meningkatkan kemungkinan efek samping terkait dosis.

Apa itu cedera hati akibat obat?

Ini adalah kerusakan hati yang disebabkan oleh obat atau metabolitnya. Ini adalah masalah keamanan obat yang penting karena dapat menjadi parah dan merupakan alasan seringnya obat dibatasi atau ditarik.