Kerentanan Genetik terhadap Toksisitas

Kerentanan genetik terhadap toksisitas mengkaji bagaimana variasi genetik yang diwariskan dalam gen yang mengontrol metabolisme, transportasi, dan target obat membuat sebagian orang jauh lebih rentan dibandingkan yang lain terhadap paparan yang sama. Dosis standar yang aman bagi kebanyakan orang dapat menjadi toksik bagi individu dengan metabolisme lambat yang membersihkan agen secara perlahan, atau gagal didetoksifikasi pada seseorang yang kekurangan enzim kunci.

Definition

Kerentanan genetik terhadap toksisitas adalah variasi dalam kerentanan terhadap agen toksik yang timbul dari polimorfisme yang diwariskan dalam gen yang mengatur penyerapan, metabolisme, transportasi, dan respons target agen tersebut, sehingga genotipe membentuk dosis internal yang efektif dan risiko bahaya.

Scope

Topik ini mencakup dasar genetik kerentanan toksikan yang berbeda-beda – variasi dalam enzim pemetabolisme obat seperti famili sitokrom P450, enzim konjugasi, dan transporter – serta bidang farmakogenetika yang mempelajarinya. Ini menjelaskan bagaimana fenotipe metabolisme yang diwariskan menerjemahkan paparan menjadi dosis internal dan risiko yang berbeda. Ini menjelaskan mekanisme dan bukti dan bukan merupakan sumber pengujian genetik atau saran peresepan.

Core questions

• Bagaimana variasi yang diwariskan dalam enzim metabolisme mengubah dosis internal yang dihasilkan oleh paparan standar?
• Mengapa dosis tunggal bisa aman bagi kebanyakan orang tetapi toksik bagi individu dengan metabolisme lambat?
• Bagaimana fenotipe metabolisme yang ditentukan genotipe (lambat, menengah, ekstensif, ultracepat) muncul dan apa artinya?
• Kapan kerentanan yang diwariskan, bukan dosis, menjelaskan reaksi merugikan yang parah?

Key concepts

• Polimorfisme farmakogenetik
• Variasi enzim sitokrom P450
• Fenotipe metabolisme (lambat, menengah, ekstensif, ultracepat)
• Bioaktivasi versus detoksifikasi berdasarkan genotipe
• Varian transporter dan enzim konjugasi
• Dosis internal yang bergantung pada genotipe

Mechanisms

Banyak xenobiotik ditangani oleh enzim dan transporter yang gennya bersifat polimorfik, sehingga varian yang diwariskan yang berbeda menghasilkan jumlah aktivitas enzim yang berbeda. Pada individu dengan metabolisme lambat, obat atau toksikan yang dibersihkan oleh enzim yang terpengaruh akan terakumulasi hingga konsentrasi yang lebih tinggi untuk paparan tertentu, meningkatkan risiko toksisitas, sementara individu dengan metabolisme ultracepat membersihkannya lebih cepat. Jika suatu enzim mendetoksifikasi metabolit reaktif, varian aktivitas rendah akan meninggalkan lebih banyak zat antara yang berbahaya; jika suatu enzim bioaktivasi suatu zat, aktivitas varian mengubah seberapa banyak produk toksik yang terbentuk. Variasi dalam transporter mengubah seberapa banyak agen mencapai jaringan sensitif, dan variasi dalam target obat mengubah respons terhadap konsentrasi tertentu. Efek bersihnya adalah genotipe menggeser dosis internal dan hubungan dosis-respons, membuat kerentanan dapat diwariskan.

Clinical relevance

Variasi yang diwariskan dalam penanganan obat mendasari sebagian dari reaksi obat merugikan yang parah dan merupakan dasar pemikiran untuk pengujian farmakogenetik dalam beberapa pengaturan. Entri ini bersifat edukatif, menjelaskan bagaimana genotipe berkontribusi pada kerentanan toksikan yang berbeda; ini tidak merekomendasikan tes spesifik, menafsirkan genotipe individu, atau memberikan panduan peresepan atau dosis.

Epidemiology

Varian farmakogenetik yang penting secara fungsional umum ditemukan, dan frekuensinya berbeda di antara populasi leluhur, sehingga proporsi individu dengan metabolisme lambat atau ultracepat untuk enzim tertentu bervariasi di seluruh dunia; sebagian besar reaksi obat merugikan yang serius melibatkan obat-obatan yang penanganannya dipengaruhi oleh varian tersebut.

Evidence & guidelines

Konsorsium menerjemahkan bukti farmakogenetik ke dalam rekomendasi terstruktur yang menghubungkan genotipe dengan respons obat, dan tinjauan mensintesis bagaimana variasi yang diwariskan memengaruhi disposisi, target, dan efek samping. Referensi toksikologi standar memasukkan kerentanan genetik sebagai penentu respons diferensial dalam penjelasan yang lebih luas tentang faktor-faktor inang.

History

Bidang ini dimulai dengan pengamatan pada pertengahan abad kedua puluh tentang perbedaan yang diwariskan dalam respons obat – seperti metabolisme isoniazid yang bervariasi dan reaksi terhadap anestesi dan obat antimalaria tertentu – yang memunculkan farmakogenetika. Karakterisasi selanjutnya dari sitokrom P450 polimorfik dan enzim konjugasi, serta integrasi data skala genom, memperluas bidang ini menjadi farmakogenomika dan memperjelas bagaimana variasi yang diwariskan membentuk kerentanan toksik.

Debates

Seberapa luas pengujian farmakogenetik pre-emptive harus diterapkan?

Ada diskusi yang sedang berlangsung tentang kapan strategi yang dipandu genotipe cukup meningkatkan hasil untuk membenarkan pengujian rutin, mengingat kekuatan bukti yang bervariasi di seluruh pasangan obat-gen dan tantangan implementasi.

Key figures

• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod

Seminal works

• evans-mcleod-2003
• relling-evans-2015

Frequently asked questions

Apa itu individu dengan metabolisme lambat?

Seseorang yang varian gen yang diwariskan memberikan aktivitas rendah pada enzim yang membersihkan obat tertentu, sehingga obat terakumulasi hingga konsentrasi yang lebih tinggi untuk dosis tertentu dan risiko toksisitas meningkat.

Bagaimana genetika dapat membuat dosis yang sama toksik bagi satu orang dan aman bagi orang lain?

Variasi yang diwariskan dalam enzim metabolisme, transporter, dan target mengubah seberapa banyak agen aktif mencapai jaringan sensitif dan seberapa kuat jaringan tersebut merespons, sehingga paparan eksternal yang identik menghasilkan dosis dan efek internal yang berbeda.