Polimorfisme Genetik dalam Metabolisme Obat

Banyak enzim pemetabolisme obat bersifat polimorfik secara genetik: variasi genetik yang diwariskan pada gen-gennya menghasilkan enzim dengan aktivitas yang berkurang, tidak ada, normal, atau meningkat. Polimorfisme ini — secara klasik pada CYP2D6, CYP2C19, tiopurin S-metiltransferase, dan N-asetiltransferase — mengelompokkan individu ke dalam fenotipe metabolisme dan merupakan sumber genetik utama variabilitas dalam paparan dan respons obat.

Definition

Polimorfisme genetik dalam metabolisme obat adalah variasi yang dapat diwariskan pada gen-gen yang mengkode enzim pemetabolisme obat yang menghasilkan perbedaan stabil dalam aktivitas enzim di seluruh populasi, mengklasifikasikan individu ke dalam fenotipe metabolisme (misalnya, metabolisme lambat, sedang, ekstensif, atau ultracepat).

Scope

Topik ini mencakup konsep metabolisme obat polimorfik, kerangka kerja fenotipe metabolisme, enzim polimorfik yang paling baik dikarakterisasi, dan penerjemahan variasi genetik ini ke dalam panduan farmakogenetik. Ini bersifat edukatif dan tidak memberikan saran pengujian atau dosis yang diindividualisasi.

Core questions

• Bagaimana variasi yang diwariskan pada enzim metabolisme menghasilkan fenotipe metabolisme?
• Enzim pemetabolisme obat mana yang paling jelas polimorfik?
• Bagaimana polimorfisme memengaruhi paparan obat dan metabolit aktifnya?
• Bagaimana variasi farmakogenetik diterjemahkan ke dalam panduan klinis?

Key concepts

• Fenotipe metabolisme (lambat, sedang, ekstensif, ultracepat)
• Polimorfisme CYP2D6 dan CYP2C19
• Variasi tiopurin S-metiltransferase (TPMT)
• Status asetilator N-asetiltransferase
• Penerjemahan genotipe-ke-fenotipe
• Pembentukan metabolit aktif dalam prodrug
• Pedoman dosis farmakogenetik

Mechanisms

Polimorfisme pada gen pemetabolisme obat — termasuk delesi gen, varian inaktivasi, dan duplikasi gen — mengubah jumlah atau fungsi enzim yang dikodekan, menghasilkan distribusi aktivitas di seluruh populasi (Evans & Relling, 1999). Untuk enzim seperti CYP2D6, ini menghasilkan fenotipe metabolisme lambat, sedang, ekstensif, dan ultracepat, dengan perbedaan yang sesuai dalam pembersihan substratnya (Zanger & Schwab, 2013). Arah klinis efek tergantung pada apakah metabolisme menginaktivasi atau mengaktivasi obat: individu dengan metabolisme lambat mengakumulasi obat induk yang biasanya diinaktivasi, tetapi menghasilkan sedikit produk aktif dari prodrug yang bergantung pada enzim yang sama (Evans & McLeod, 2003). Polimorfisme yang sebanding pada CYP2C19, tiopurin S-metiltransferase, dan N-asetiltransferase juga membentuk paparan dan respons. Hubungan genotipe-fenotipe ini adalah dasar di mana kelompok kerja farmakogenetik menurunkan rekomendasi spesifik enzim (Swen et al., 2011).

Clinical relevance

Polimorfisme pada enzim metabolisme berkontribusi pada variabilitas paparan obat dan risiko perubahan respons, serta merupakan substrat untuk pedoman farmakogenetik. Entri ini menjelaskan mekanisme genetik dan kerangka kerja fenotipe sebagai materi referensi; tidak merekomendasikan pengujian atau dosis untuk individu mana pun.

Epidemiology

Frekuensi fenotipe metabolisme bervariasi antar populasi: misalnya, proporsi individu dengan metabolisme lambat atau ultracepat pada lokus seperti CYP2D6 dan CYP2C19 berbeda di antara kelompok leluhur, itulah sebabnya frekuensi alel dilaporkan berdasarkan populasi dalam sintesis farmakogenetik (Zanger & Schwab, 2013).

Evidence & guidelines

Kelompok kerja farmakogenetik profesional menerjemahkan genotipe menjadi rekomendasi spesifik enzim; pedoman Kelompok Kerja Farmakogenetik Belanda adalah contoh yang dipublikasikan dari penerjemahan gen-ke-panduan ini (Swen et al., 2011). Hubungan genotipe-fenotipe yang mendasari dan konsekuensinya terhadap disposisi dan respons didokumentasikan dalam tinjauan utama (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003; Zanger & Schwab, 2013; Wilkinson, 2005).

History

Perbedaan yang dapat diwariskan dalam metabolisme obat dikenali pada pertengahan abad ke-20 melalui sifat-sifat seperti asetilasi isoniazid lambat versus cepat dan polimorfisme oksidasi debrisoquine yang kemudian dipetakan ke CYP2D6. Sejak tahun 1990-an, pengamatan ini diintegrasikan ke dalam farmakogenomik, yang membingkai ulang variasi yang diwariskan dalam metabolisme sebagai penentu disposisi dan respons obat yang dapat diprediksi (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003), yang berpuncak pada pedoman gen-ke-dosis formal (Swen et al., 2011).

Key figures

• William E. Evans
• Mary V. Relling
• Howard L. McLeod
• Ulrich M. Zanger

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• swen-2011

Frequently asked questions

Apa itu individu dengan metabolisme lambat?

Individu dengan metabolisme lambat membawa varian gen yang menyebabkan sedikit atau tidak ada aktivitas fungsional dari enzim pemetabolisme obat tertentu, sehingga obat-obatan yang sebagian besar dibersihkan oleh enzim tersebut cenderung terakumulasi, sementara prodrug yang bergantung padanya untuk aktivasi menghasilkan sedikit obat aktif.

Mengapa polimorfisme yang sama meningkatkan paparan terhadap satu obat tetapi menurunkan efek obat lain?

Ini tergantung pada apakah enzim menginaktivasi atau mengaktivasi obat. Aktivitas yang berkurang meningkatkan kadar obat yang biasanya diinaktivasi oleh enzim, tetapi mengurangi pembentukan metabolit aktif dari prodrug yang biasanya diaktivasi oleh enzim.