Metabolisme Obat Hepatik dan Sitokrom P450

Hati adalah tempat utama di mana obat-obatan dan senyawa asing lainnya diubah secara kimiawi untuk eliminasi. Biotransformasi ini secara konvensional dibagi menjadi reaksi Fase I — yang didominasi oleh superfamili sitokrom P450 (CYP) — dan reaksi konjugasi Fase II. Perbedaan aktivitas CYP, baik secara genetik, terinduksi, atau terhambat, merupakan sumber utama variabilitas yang terlihat dalam respons individu terhadap obat yang sama.

Definition

Metabolisme obat hepatik adalah biotransformasi enzimatik obat-obatan dan xenobiotik oleh hati, terutama melalui reaksi Fase I yang dikatalisis oleh sitokrom P450 dan konjugasi Fase II selanjutnya, mengubah senyawa lipofilik menjadi bentuk yang lebih larut dalam air untuk ekskresi.

Scope

Entri ini mencakup skema dua fase biotransformasi, peran enzim sitokrom P450 (terutama CYP3A4 dan isoform utama lainnya), metabolisme lintas pertama, dan sumber variabilitas antar-individu — polimorfisme farmakogenetik, induksi dan inhibisi enzim, serta interaksi obat-obat. Ini adalah catatan referensi fisiologi metabolisme obat dan tidak memberikan panduan dosis atau peresepan.

Core questions

• Apa yang membedakan biotransformasi Fase I dari Fase II?
• Isoform sitokrom P450 mana yang menangani sebagian besar metabolisme obat?
• Bagaimana induksi dan inhibisi enzim menghasilkan interaksi obat-obat?
• Mengapa polimorfisme genetik pada enzim CYP menyebabkan respons obat yang bervariasi?

Key concepts

• Fase I (oksidasi, reduksi, hidrolisis)
• Fase II (konjugasi: glukuronidasi, sulfasi, asetilasi)
• Superfamili sitokrom P450
• CYP3A4 dan isoform utama lainnya
• Metabolisme lintas pertama (presistemik)
• Induksi dan inhibisi enzim
• Polimorfisme farmakogenetik
• Interaksi obat-obat

Mechanisms

Obat-obatan lipofilik pertama-tama dibuat lebih reaktif oleh reaksi Fase I — terutama oksidasi yang dikatalisis oleh enzim sitokrom P450 terikat membran dari retikulum endoplasma hepatik — dan kemudian dikonjugasikan pada Fase II ke gugus yang sangat larut dalam air untuk ekskresi bilier atau ginjal (Wilkinson, 2005). Sejumlah kecil isoform CYP, dengan CYP3A4 memetabolisme bagian terbesar obat-obatan yang digunakan secara klinis, menyumbang sebagian besar metabolisme oksidatif (Guengerich, 1999; Nelson et al., 2004). Karena obat-obatan yang diserap secara oral melintasi dinding usus dan hati sebelum mencapai sirkulasi sistemik, metabolisme lintas pertama dapat secara substansial mengurangi fraksi dosis oral yang menjadi tersedia secara sistemik. Aktivitas CYP bervariasi antar individu melalui polimorfisme yang diwariskan dan dimodulasi oleh obat-obatan dan makanan lain yang menginduksi atau menghambat enzim spesifik, yang merupakan dasar mekanistik dari banyak interaksi obat-obat dan perbedaan farmakogenetik dalam respons (Evans & Relling, 1999).

Clinical relevance

Variasi dalam metabolisme obat hepatik membantu menjelaskan mengapa paparan obat standar berbeda antar individu dan mengapa beberapa kombinasi obat berinteraksi. Memahami enzim mana yang memetabolisme obat mendasari farmakogenomik dan prediksi interaksi. Entri ini menjelaskan fisiologi yang mendasari dan bukan merupakan sumber rekomendasi dosis atau saran peresepan individual.

Evidence & guidelines

Biokimia dan implikasi klinis metabolisme obat hepatik dijelaskan dalam tinjauan farmakologi standar (Wilkinson, 2005; Guengerich, 1999), dengan nomenklatur CYP distandarisasi oleh Nelson dan rekan (2004) dan kerangka farmakogenomik diartikulasikan oleh Evans dan Relling (1999).

History

Pigmen sitokrom P450 diidentifikasi pada akhir tahun 1950-an dan 1960-an dan secara progresif dipecah menjadi superfamili gen yang besar, dengan nomenklatur standar yang dikonsolidasikan oleh Nelson dan rekan (2004). Pengakuan bahwa polimorfisme pada enzim-enzim ini mendasari respons obat yang bervariasi memunculkan bidang farmakogenetika dan, kemudian, farmakogenomik (Evans & Relling, 1999).

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-1999
• evans-1999

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara metabolisme Fase I dan Fase II?

Reaksi Fase I (terutama oksidasi yang dikatalisis oleh sitokrom P450) memperkenalkan atau memaparkan gugus kimia reaktif, sementara reaksi Fase II menempelkan molekul yang larut dalam air (seperti asam glukuronat atau sulfat) sehingga senyawa tersebut dapat diekskresikan.

Mengapa obat yang sama memengaruhi orang secara berbeda?

Perbedaan yang diwariskan dalam enzim metabolisme obat, ditambah induksi atau inhibisi enzim-enzim tersebut oleh obat-obatan dan makanan lain, mengubah seberapa cepat obat dibersihkan, menghasilkan kadar darah yang berbeda dari dosis yang sama.