Variasi Genetik dan Jenis Mutasi
Variasi genetik adalah bahan mentah hereditas dan penyakit: perbedaan dalam urutan DNA antar individu yang berkisar dari perubahan satu basa hingga penambahan atau kehilangan seluruh segmen kromosom. Area ini mensurvei jenis-jenis mutasi utama berdasarkan mekanisme dan skalanya, mulai dari mutasi titik hingga perubahan struktural dan jumlah salinan, serta konvensi yang digunakan untuk mendeskripsikan dan menginterpretasikannya secara klinis.
Definition
Mutasi adalah perubahan yang dapat diwariskan dalam urutan nukleotida genom; jenis mutasi adalah kategori perubahan tersebut yang didefinisikan oleh mekanisme molekulernya (misalnya, substitusi basa, insersi/delesi, penataan ulang) dan oleh skalanya (nukleotida tunggal, ekson, gen, segmen kromosom).
Scope
Area ini mengarahkan pembaca tentang bagaimana perubahan urutan DNA diklasifikasikan dan dinamai, mengatur topiknya berdasarkan skala molekuler dan konsekuensinya: mutasi titik dan varian missense; mutasi nonsense dan frameshift; mutasi situs sambungan (splice-site); variasi struktural kromosom; dan variasi jumlah salinan (copy number variation). Ini memperlakukan konsep-konsep ini sebagai referensi dalam genetika medis dan standar (nomenklatur HGVS, interpretasi ACMG/AMP) yang digunakan untuk mendeskripsikannya, bukan sebagai panduan manajemen klinis.
Sub-topics
Key concepts
- Mutasi titik (substitusi)
- Insersi dan delesi (indel)
- Kerangka baca dan frameshift
- Perubahan pengkodean versus non-pengkodean
- Variasi struktural
- Variasi jumlah salinan
- Varian de novo versus terwariskan
- Patogenisitas dan klasifikasi varian (ACMG/AMP)
- Nomenklatur varian urutan HGVS
Mechanisms
Mutasi timbul dari kesalahan dalam replikasi dan perbaikan DNA, rekombinasi, dan paparan mutagen. Mutasi dikelompokkan berdasarkan skala: perubahan urutan skala kecil (substitusi basa tunggal dan insersi atau delesi kecil) mengubah atau menggeser kodon dan dapat mengubah, memendekkan, atau menghilangkan protein; perubahan situs sambungan (splice-site) mengganggu sinyal yang mendefinisikan batas ekson; dan perubahan struktural skala besar (delesi, duplikasi, inversi, translokasi) serta variasi jumlah salinan (copy number variations) menata ulang atau mengubah dosis segmen genom yang lebih besar. Menginterpretasikan apakah suatu varian bersifat jinak atau menyebabkan penyakit didasarkan pada kerangka kerja standar seperti kriteria ACMG/AMP, sementara deskripsi yang konsisten mengandalkan nomenklatur HGVS.
Clinical relevance
Jenis mutasi membentuk bagaimana suatu varian diselidiki dan dilaporkan dalam genetika klinis: varian urutan kecil, penataan ulang struktural, dan perubahan jumlah salinan (copy number changes) dideteksi oleh uji yang berbeda dan ditimbang oleh kriteria interpretatif yang berbeda. Memahami kategori-kategori ini mendukung pembacaan kritis laporan uji genetik dan literatur; area ini menjelaskan bagaimana variasi diklasifikasikan dan dinamai dan bukan merupakan dasar untuk keputusan diagnostik atau pengobatan individu.
Evidence & guidelines
Deskripsi varian yang konsisten mengikuti rekomendasi HGVS (den Dunnen et al., 2016), dan interpretasi klinis varian urutan secara luas dipandu oleh kerangka konsensus ACMG/AMP (Richards et al., 2015), yang mengklasifikasikan bukti ke dalam lima kategori mulai dari jinak hingga patogenik.
Related topics
Seminal works
- richards-2015
- dendunnen-2016
- feuk-2006
Frequently asked questions
- Bagaimana jenis mutasi dikategorikan?
- Terutama berdasarkan mekanisme molekuler dan skala: substitusi basa tunggal (termasuk missense dan nonsense), insersi dan delesi kecil (yang dapat menyebabkan frameshift), perubahan situs sambungan (splice-site), penataan ulang struktural yang lebih besar, dan variasi jumlah salinan (copy number variation) yang mengubah dosis segmen genom.
- Apa perbedaan antara varian dan mutasi?
- Keduanya mengacu pada perbedaan dari urutan referensi. Praktik saat ini seringkali lebih memilih istilah netral varian untuk setiap perbedaan tersebut dan menyimpan signifikansi klinis (jinak hingga patogenik) untuk langkah klasifikasi terpisah berbasis bukti seperti kerangka kerja ACMG/AMP.