रिसेप्टर का काइनेज डोमेन वास्तव में क्या फॉस्फोराइलेट करता है?

यह टायरोसिन अवशेषों में फॉस्फेट का हस्तांतरण करता है — रिसेप्टर पर ही (ऑटोफॉस्फोराइलेशन) और डाउनस्ट्रीम सब्सट्रेट प्रोटीन दोनों पर — और परिणामी फॉस्फोटायरोसिन सिग्नलिंग प्रोटीन को भर्ती करने के लिए बाध्यकारी साइटों के रूप में कार्य करते हैं।

डिमराइजेशन काइनेज को क्यों सक्रिय करता है?

दो काइनेज डोमेन को युग्मित करने से प्रत्येक दूसरे को ट्रांस में फॉस्फोराइलेट कर सकता है, जो ऑटोइनहिबिशन को राहत देता है जो पृथक काइनेज को बंद रखता है और इसे सक्रिय संरचना में बंद कर देता है।

रिसेप्टर टायरोसिन काइनेज

रिसेप्टर टायरोसिन काइनेज (RTKs) एकल-पास कोशिका सतह रिसेप्टर्स का एक बड़ा परिवार है जिनके साइटोप्लाज्मिक डोमेन टायरोसिन अवशेषों में फॉस्फेट के हस्तांतरण को उत्प्रेरित करते हैं। लिगैंड बंधन काइनेज को सक्रिय करता है, और परिणामी फॉस्फोटायरोसिन डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग प्रोटीन के लिए एक भर्ती कोड के रूप में कार्य करते हैं, जिससे RTKs वृद्धि, विभेदन और चयापचय संकेतों के केंद्रीय ट्रांसड्यूसर बन जाते हैं।

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Definition

एक रिसेप्टर टायरोसिन काइनेज एक ट्रांसमेम्ब्रेन रिसेप्टर है जिसमें एक आंतरिक प्रोटीन-टायरोसिन काइनेज डोमेन होता है जो, लिगैंड बंधन पर, टायरोसिन पर ऑटोफॉस्फोराइलेट और सब्सट्रेट्स को फॉस्फोराइलेट करता है, जिससे इंट्रासेलुलर सिग्नलिंग शुरू होती है।

Scope

यह प्रविष्टि RTKs की साझा वास्तुकला (बाह्यकोशिकीय लिगैंड-बाध्यकारी क्षेत्र, एकल ट्रांसमेम्ब्रेन हेलिक्स, इंट्रासेलुलर काइनेज डोमेन), लिगैंड-प्रेरित सक्रियण और ट्रांस-ऑटोफॉस्फोराइलेशन की क्रियाविधि, प्रभावकों की फॉस्फोटायरोसिन-आधारित भर्ती, और प्रमुख डाउनस्ट्रीम कैस्केड को कवर करती है। यह एक जैव रासायनिक संदर्भ विषय है और कोई नैदानिक सिफारिशें प्रदान नहीं करता है।

Core questions

रिसेप्टर टायरोसिन काइनेज परिवार को कौन सी संरचनात्मक विशेषताएं परिभाषित करती हैं?
लिगैंड बंधन काइनेज को निष्क्रिय से सक्रिय में कैसे बदलता है?
ऑटोफॉस्फोराइलेशन साइट्स डाउनस्ट्रीम प्रोटीन की भर्ती को कैसे एन्कोड करती हैं?
RTKs कौन से सिग्नलिंग कैस्केड को सक्रिय करते हैं और उन्हें कैसे बंद किया जाता है?

Key concepts

एकल-पास ट्रांसमेम्ब्रेन वास्तुकला
आंतरिक टायरोसिन काइनेज डोमेन
लिगैंड-प्रेरित डिमराइजेशन
ट्रांस-ऑटोफॉस्फोराइलेशन
फॉस्फोटायरोसिन डॉकिंग साइट्स
SH2 और PTB डोमेन प्रभावक
RAS-MAPK और PI3K-AKT कैस्केड
एंडोसाइटोसिस द्वारा रिसेप्टर डाउनरेगुलेशन

Key theories

डिमराइजेशन पर ट्रांस-ऑटोफॉस्फोराइलेशन: लिगैंड-प्रेरित डिमराइजेशन या ओलिगोमराइजेशन दो काइनेज डोमेन को एक साथ लाता है ताकि प्रत्येक दूसरे को फॉस्फोराइलेट करे, सक्रियण लूप के ऑटोइनहिबिशन को राहत दे और फॉस्फोटायरोसिन डॉकिंग साइट्स उत्पन्न करे जो डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग को नाभिकित करती हैं।

Mechanisms

एक RTK में एक बाह्यकोशिकीय लिगैंड-बाध्यकारी क्षेत्र, एक एकल झिल्ली-पार करने वाला हेलिक्स, और एक साइटोप्लाज्मिक टायरोसिन काइनेज डोमेन होता है। आराम की स्थिति में काइनेज ऑटोइनहिबिटरी इंटरैक्शन द्वारा निष्क्रिय रखा जाता है, जिसमें अक्सर सक्रियण लूप शामिल होता है। लिगैंड बंधन रिसेप्टर डिमराइजेशन (या एक पूर्व-निर्मित डिमर को पुनर्गठित करता है) को बढ़ावा देता है, दो काइनेज डोमेन को इस तरह से रखता है कि वे एक-दूसरे को ट्रांस-फॉस्फोराइलेट करते हैं; सक्रियण लूप का फॉस्फोराइलेशन सक्रिय संरचना को स्थिर करता है, और जुक्स्टामेम्ब्रेन और सी-टर्मिनल टायरोसिन पर अतिरिक्त ऑटोफॉस्फोराइलेशन डॉकिंग साइट्स बनाता है। SH2 या PTB डोमेन वाले प्रोटीन — GRB2 जैसे एडेप्टर और PI3K और PLCγ जैसे एंजाइम — इन फॉस्फोटायरोसिन से बंधते हैं और RAS-MAPK और PI3K-AKT कैस्केड के माध्यम से सिग्नल को प्रसारित करते हैं। सिग्नलिंग को टायरोसिन फॉस्फेटेस और लिगैंड-प्रेरित एंडोसाइटोसिस और रिसेप्टर के क्षरण द्वारा समाप्त किया जाता है।

Clinical relevance

जीन प्रवर्धन, उत्परिवर्तन, या संलयन के माध्यम से संवैधानिक RTK सक्रियण — कई कैंसर में एक आवर्ती चालक है, और RTKs कई काइनेज अवरोधकों और एंटीबॉडी के लक्ष्य हैं। यह प्रविष्टि रिसेप्टर परिवार के जैव रसायन का वर्णन करती है और निदान या उपचार का आधार नहीं है।

History

RTKs को 1980 के दशक में आणविक रूप से परिभाषित किया गया था जब क्लोनिंग से पता चला कि एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर और संबंधित ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर्स में कुछ ऑन्कोजीन के उत्पादों के समरूप आंतरिक टायरोसिन काइनेज गतिविधि होती है। 1990 में उलरिक और श्लेसिंगर द्वारा संश्लेषण ने सक्रियण तर्क को तैयार किया, और बाद के संरचनात्मक और जैव रासायनिक कार्य ने स्पष्ट किया कि कैसे डिमराइजेशन, ऑटोइनहिबिशन राहत, और फॉस्फोटायरोसिन डॉकिंग बंधन को सिग्नलिंग में परिवर्तित करते हैं।

Key figures

Axel Ullrich
Joseph Schlessinger
Mark Lemmon
Stevan Hubbard

Seminal works

ullrich-1990
lemmon-2010
hubbard-2000

Frequently asked questions

रिसेप्टर का काइनेज डोमेन वास्तव में क्या फॉस्फोराइलेट करता है?: यह टायरोसिन अवशेषों में फॉस्फेट का हस्तांतरण करता है — रिसेप्टर पर ही (ऑटोफॉस्फोराइलेशन) और डाउनस्ट्रीम सब्सट्रेट प्रोटीन दोनों पर — और परिणामी फॉस्फोटायरोसिन सिग्नलिंग प्रोटीन को भर्ती करने के लिए बाध्यकारी साइटों के रूप में कार्य करते हैं।
डिमराइजेशन काइनेज को क्यों सक्रिय करता है?: दो काइनेज डोमेन को युग्मित करने से प्रत्येक दूसरे को ट्रांस में फॉस्फोराइलेट कर सकता है, जो ऑटोइनहिबिशन को राहत देता है जो पृथक काइनेज को बंद रखता है और इसे सक्रिय संरचना में बंद कर देता है।