चिकित्सीय चयनात्मकता और विषाक्तता

चिकित्सीय चयनात्मकता किसी दवा की अपने इच्छित लक्ष्य या ऊतक के प्रति दूसरों की तुलना में प्राथमिकता है, और यही एक लाभकारी प्रभाव को विषाक्तता से अलग करती है। वांछित प्रभाव उत्पन्न करने वाली खुराक और नुकसान उत्पन्न करने वाली खुराक के बीच के संबंध को चिकित्सीय सूचकांक और चिकित्सीय विंडो द्वारा दर्शाया जाता है - जो इस बात की मात्रात्मक अभिव्यक्ति है कि एक दवा कितनी सुरक्षा का मार्जिन प्रदान करती है।

Definition

चिकित्सीय चयनात्मकता वह डिग्री है जिस तक एक दवा अपने इच्छित लक्ष्य या ऊतक पर दूसरों के सापेक्ष कार्य करती है, और चिकित्सीय सूचकांक विषाक्तता पैदा करने वाली खुराक और वांछित चिकित्सीय प्रभाव उत्पन्न करने वाली खुराक के बीच का मात्रात्मक अनुपात है, जो एक दवा की सुरक्षा के मार्जिन को अनुक्रमित करता है।

Scope

यह विषय उन अवधारणाओं को शामिल करता है जो किसी दवा के क्रियाविधि को उसकी सुरक्षा मार्जिन से जोड़ती हैं: लक्ष्य और ऊतक चयनात्मकता, ऑफ-टारगेट गतिविधि, चिकित्सीय सूचकांक (विषाक्त खुराक और प्रभावी खुराक का अनुपात) और चिकित्सीय विंडो, खुराक-निर्भर बनाम क्रियाविधि-संबंधी विषाक्तता, और प्रभावकारिता और नुकसान के बीच के अंतर को बढ़ाने के लिए उपयोग की जाने वाली औषधीय-रसायन विज्ञान रणनीतियाँ। यह एक क्रियाविधि-आधारित, संदर्भ प्रविष्टि है और व्यक्तियों के लिए सुरक्षा, खुराक या उपचार सलाह प्रदान नहीं करती है।

Core questions

• एक दवा को ऑफ-टारगेट की तुलना में अपने इच्छित लक्ष्य के लिए चयनात्मक क्या बनाता है?
• चिकित्सीय सूचकांक द्वारा लाभ और हानि के बीच के मार्जिन को कैसे मापा जाता है?
• चिकित्सीय विंडो क्या है, और एक संकीर्ण विंडो क्यों मायने रखती है?
• ऑफ-टारगेट बंधन खुराक-संबंधी विषाक्तता कैसे उत्पन्न करता है?
• कौन सी रसायन विज्ञान रणनीतियाँ चयनात्मकता में सुधार करती हैं और सुरक्षा मार्जिन को बढ़ाती हैं?

Key concepts

• लक्ष्य और ऊतक चयनात्मकता
• ऑफ-टारगेट गतिविधि
• चिकित्सीय सूचकांक (TD50/ED50)
• चिकित्सीय विंडो
• ऑन-टारगेट (क्रियाविधि-आधारित) बनाम ऑफ-टारगेट विषाक्तता
• औषधीय रसायन विज्ञान में चयनात्मकता अनुकूलन
• सुरक्षा का मार्जिन

Key theories

चिकित्सीय सूचकांक और विंडो

एक दवा की सुरक्षा मार्जिन को एक विषाक्त खुराक (जैसे TD50) और एक प्रभावी खुराक (जैसे ED50) के बीच के अनुपात के रूप में व्यक्त किया जाता है; एक बड़ा अनुपात और एक व्यापक चिकित्सीय विंडो का मतलब है कि प्रभावी और हानिकारक खुराक रेंज अच्छी तरह से अलग हैं।

Mechanisms

चयनात्मकता तब उत्पन्न होती है जब एक दवा अपने इच्छित लक्ष्य को संरचनात्मक रूप से संबंधित ऑफ-टारगेट की तुलना में बहुत अधिक आत्मीयता के साथ बांधती है, या अधिमानतः इच्छित ऊतक तक पहुँचती है। विषाक्तता ऑन-टारगेट हो सकती है - अवांछित ऊतकों में या अत्यधिक संपर्क में दवा की अपनी क्रियाविधि का अतिशयोक्ति - या ऑफ-टारगेट, जहाँ अनपेक्षित प्रोटीन से बंधन हानिकारक प्रभाव डालता है। चिकित्सीय सूचकांक एक विषाक्त खुराक और एक प्रभावी खुराक के अनुपात के रूप में परिणामी सुरक्षा मार्जिन को मापता है, और चिकित्सीय विंडो वह एक्सपोजर रेंज है जिस पर अस्वीकार्य नुकसान के बिना लाभ प्राप्त होता है; एक संकीर्ण विंडो दोनों के बीच बहुत कम जगह छोड़ती है। क्योंकि अधिकांश दवाएं लक्ष्य परिवारों के एक सीमित सेट के माध्यम से कार्य करती हैं, संबंधित ऑफ-टारगेट प्रतिकूल प्रभावों का एक आवर्ती स्रोत हैं, और औषधीय रसायनज्ञ लक्ष्य और उसके रिश्तेदारों के बीच संरचनात्मक अंतर का फायदा उठाकर चयनात्मकता में सुधार करते हैं। लीसन और स्प्रिंगथॉर्प दिखाते हैं कि भौतिक-रासायनिक 'दवा-जैसी' गुण कैसे बहुविवाह को प्रभावित करते हैं और इसलिए एक रासायनिक श्रृंखला में प्राप्त करने योग्य चयनात्मकता और सुरक्षा को प्रभावित करते हैं।

Clinical relevance

चयनात्मकता और चिकित्सीय सूचकांक यह बताते हैं कि कुछ दवाएं क्यों क्षमाशील होती हैं जबकि अन्य को सावधानीपूर्वक संभालने की आवश्यकता होती है, और वे एक क्रियाविधि स्तर पर समझाते हैं कि दवाओं का मूल्यांकन करते समय लाभ और हानि को कैसे संतुलित किया जाता है। यह प्रविष्टि वर्णनात्मक और शैक्षिक है; यह सुरक्षा सीमा, खुराक, या व्यक्तिगत उपचार मार्गदर्शन का स्रोत नहीं है।

Evidence & guidelines

चिकित्सीय सूचकांक और विंडो मानक औषध विज्ञान और नियामक अवधारणाएं हैं जिनका वर्णन मुख्य संदर्भों में किया गया है; चयनात्मकता मूल्यांकन व्यापक ऑफ-टारगेट प्रोफाइलिंग और औषधीय रसायन विज्ञान में स्थापित भौतिक-रासायनिक 'दवा-जैसी' सिद्धांतों पर आधारित है।

History

पॉल एर्लिच की 'मैजिक बुलेट' की धारणा - एक ऐसा एजेंट जो मेजबान को बख्शते हुए एक रोगज़नक़ पर हमला करता है - चिकित्सीय चयनात्मकता की ऐतिहासिक जड़ है, और चिकित्सीय सूचकांक ने इस विचार को एक मापने योग्य अनुपात के रूप में औपचारिक रूप दिया। जैसे-जैसे आणविक लक्ष्य परिवारों को सूचीबद्ध किया गया और बड़े पैमाने पर ऑफ-टारगेट प्रोफाइलिंग संभव हो गई, चयनात्मकता एक आकांक्षा से एक मात्रात्मक डिजाइन उद्देश्य में बदल गई, जिसमें भौतिक-रासायनिक 'दवा-जैसी' नियम शक्ति, चयनात्मकता और सुरक्षा के बीच व्यापार-बंद का मार्गदर्शन करते हैं।

Debates

क्या उच्च लक्ष्य चयनात्मकता हमेशा वांछनीय है?

अधिकतम चयनात्मकता ऑफ-टारगेट विषाक्तता को कम करती है, लेकिन कुछ बीमारियों के लिए कई लक्ष्यों पर कार्य करने वाली दवाएं ('पॉलीफार्माकोलॉजी') अधिक प्रभावी होती हैं; कितनी चयनात्मकता का पीछा करना है यह एक सार्वभौमिक नियम के बजाय एक संदर्भ-निर्भर डिजाइन निर्णय है।

Key figures

• Paul Ehrlich
• Paul Leeson
• John Overington
• Andrew Hopkins

Seminal works

• leeson-2007
• overington-2006
• neubig-2003

Frequently asked questions

चिकित्सीय सूचकांक क्या है?

चिकित्सीय सूचकांक एक खुराक जो विषाक्तता का कारण बनती है और एक खुराक जो वांछित चिकित्सीय प्रभाव उत्पन्न करती है, के बीच का अनुपात है; एक बड़ा सूचकांक प्रभावी और हानिकारक खुराक श्रेणियों के बीच सुरक्षा के व्यापक मार्जिन को इंगित करता है।

ऑन-टारगेट और ऑफ-टारगेट विषाक्तता में क्या अंतर है?

ऑन-टारगेट (क्रियाविधि-आधारित) विषाक्तता दवा की इच्छित क्रिया से आती है जो तब या जहाँ अवांछित होती है, जबकि ऑफ-टारगेट विषाक्तता दवा के अनपेक्षित प्रोटीन से बंधन से उत्पन्न होती है; चयनात्मकता में सुधार मुख्य रूप से ऑफ-टारगेट विषाक्तता को कम करता है।