ऑफ-टारगेट प्रभाव और पॉलीफार्माकोलॉजी

कुछ दवा अणु केवल अपने इच्छित लक्ष्य से ही बंधते हैं। ऑफ-टारगेट प्रभाव एक यौगिक की उन प्रोटीनों के साथ अंतःक्रियाएं हैं जिनके लिए इसे डिज़ाइन नहीं किया गया था, और पॉलीफार्माकोलॉजी इस बात की पहचान है कि एक एकल अणु एक साथ कई लक्ष्यों पर सार्थक रूप से कार्य कर सकता है। ऐसी बहुमुखी प्रतिभा एक दायित्व हो सकती है — दुष्प्रभाव और विषाक्तता का एक स्रोत — या, जब जानबूझकर हो, तो एक चिकित्सीय रणनीति जिसमें कई लक्ष्यों को संलग्न करना अकेले एक लक्ष्य को हिट करने की तुलना में बेहतर प्रभाव पैदा करता है।

Definition

ऑफ-टारगेट प्रभाव एक दवा की अपने इच्छित लक्ष्य के अलावा अन्य प्रोटीनों के साथ अंतःक्रियाएं हैं; पॉलीफार्माकोलॉजी एक अणु का कई लक्ष्यों पर कार्य करने का गुण है, जिसे या तो कम किए जाने वाले अवांछित दायित्व के रूप में या एक जानबूझकर बहु-लक्ष्य डिज़ाइन रणनीति के रूप में माना जाता है।

Scope

यह प्रविष्टि बताती है कि ऑफ-टारगेट गतिविधि क्या है, अणु बहुमुखी क्यों होते हैं, अनपेक्षित अंतःक्रियाओं का पता कैसे लगाया जाता है और उन्हें तर्कसंगत कैसे बनाया जाता है, और पॉलीफार्माकोलॉजी का दोहरा दृष्टिकोण, जोखिम और डिज़ाइन अवसर दोनों के रूप में। यह संदर्भ-शैक्षणिक फार्माकोलॉजी और औषधीय रसायन विज्ञान है, जिसमें खुराक या उपचार संबंधी कोई सिफारिशें नहीं हैं।

Core questions

• एक यौगिक किन अनपेक्षित लक्ष्यों को संलग्न करता है, और इसके क्या परिणाम होते हैं?
• कई लक्ष्यों पर कार्य करना कब एक दायित्व बनाम एक लाभ होता है?
• ऑफ-टारगेट अंतःक्रियाओं का पता कैसे लगाया जाता है और उनकी भविष्यवाणी कैसे की जाती है?

Key concepts

• ऑन-टारगेट बनाम ऑफ-टारगेट गतिविधि
• चयनात्मकता और लक्ष्य बहुमुखी प्रतिभा
• पॉलीफार्माकोलॉजी (इच्छित और अनपेक्षित)
• नेटवर्क फार्माकोलॉजी
• साइड-इफेक्ट-आधारित लक्ष्य अनुमान
• चयनात्मकता प्रोफाइलिंग / पैनल स्क्रीनिंग
• चिकित्सीय विंडो

Mechanisms

एक यौगिक का आकार और भौतिक रसायन विज्ञान इसे एक से अधिक प्रोटीन पर बंधन स्थलों में फिट होने देता है, खासकर उन लक्ष्यों के बीच जो संरचनात्मक विशेषताओं को साझा करते हैं; यही कारण है कि चयनात्मकता शायद ही कभी पूर्ण होती है। कुछ प्रोटीनों का अनपेक्षित जुड़ाव प्रतिकूल प्रभाव पैदा कर सकता है, इसलिए शुरुआती दायित्वों को चिह्नित करने के लिए लक्ष्यों के पैनल में एक उम्मीदवार की प्रोफाइलिंग का उपयोग किया जाता है। इसी घटना को लाभ में बदला जा सकता है: नेटवर्क फार्माकोलॉजी में, एक अणु के साथ एक जैविक नेटवर्क के कई नोड्स को संशोधित करने से एक एकल लक्ष्य के अधिकतम अवरोध की तुलना में अधिक मजबूत प्रभाव पैदा हो सकता है, जो जानबूझकर पॉलीफार्माकोलॉजी के लिए एक तर्क है। ऑफ-टारगेट संबंधों को अप्रत्यक्ष रूप से भी अनुमानित किया जा सकता है — उदाहरण के लिए, जिन दवाओं में दुष्प्रभाव पैटर्न समान होते हैं, वे एक अप्रत्याशित लक्ष्य साझा कर सकते हैं, एक तर्क जिसका उपयोग नैदानिक ​​अवलोकनों से ऑफ-टारगेट की पहचान करने के लिए किया जाता है।

Clinical relevance

ऑफ-टारगेट गतिविधि यह समझाने में मदद करती है कि दवाएं अपनी प्राथमिक क्रिया से परे प्रभाव क्यों पैदा करती हैं, जिसमें कुछ प्रतिकूल प्रभाव भी शामिल हैं, और चयनात्मकता एक प्रमुख डिज़ाइन चिंता क्यों है। पॉलीफार्माकोलॉजी यह भी बताती है कि कुछ एजेंट कई लक्ष्यों के माध्यम से क्यों काम करते हैं। यह विषय तंत्र और सुरक्षा प्रोफाइलिंग की समझ का समर्थन करता है; यह वर्णनात्मक है और व्यक्तिगत निदान या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

यह एक फार्माकोलॉजी और खोज-विज्ञान का विषय है न कि दिशानिर्देश-शासित नैदानिक ​​विषय। यह हॉपकिन्स (2008) के नेटवर्क-फार्माकोलॉजी फ्रेमिंग, कैम्पिलोस एट अल (2008) के लक्ष्य अनुमान के लिए साइड-इफेक्ट-समानता दृष्टिकोण, ओवरिंगटन एट अल (2006) के लक्ष्य-लैंडस्केप विश्लेषण, और लीसन और स्प्रिंगथॉर्प (2007) के गुण-और-चयनात्मकता संदर्भ पर आधारित है।

History

प्रारंभिक दवा खोज का उद्देश्य एक लक्ष्य पर कार्य करने वाला एक अणु था, लेकिन बहुमुखी बंधन और बहु-लक्ष्य क्रिया के बढ़ते सबूतों ने उस दृष्टिकोण को नया रूप दिया। 2000 के दशक के अंत तक, नेटवर्क फार्माकोलॉजी ने पॉलीफार्माकोलॉजी को एक जानबूझकर रणनीति के रूप में स्पष्ट किया, और कम्प्यूटेशनल और साइड-इफेक्ट-आधारित तरीकों ने ऑफ-टारगेट अंतःक्रियाओं को केवल आकस्मिक निष्कर्षों के बजाय व्यवस्थित रूप से पता लगाने योग्य बना दिया।

Debates

क्या चयनात्मकता हमेशा लक्ष्य होती है?

एकल अत्यधिक चयनात्मक एजेंट का पारंपरिक आदर्श पॉलीफार्माकोलॉजी द्वारा चुनौती दिया जाता है, जो मानता है कि कई लक्ष्यों को संलग्न करना फायदेमंद हो सकता है; चयनात्मकता को डिज़ाइन की गई बहुमुखी प्रतिभा के साथ कैसे संतुलित किया जाए, यह अभी भी विवादास्पद है।

Key figures

• Andrew Hopkins
• Peer Bork
• John Overington

Seminal works

• overington-2006
• hopkins-2008
• campillos-2008

Frequently asked questions

क्या ऑफ-टारगेट प्रभाव हमेशा बुरे होते हैं?

ज़रूरी नहीं। अनपेक्षित ऑफ-टारगेट गतिविधि दुष्प्रभाव पैदा कर सकती है, लेकिन जानबूझकर कई लक्ष्यों (पॉलीफार्माकोलॉजी) को संलग्न करना कभी-कभी एक उपयोगी चिकित्सीय रणनीति होती है।

ऑफ-टारगेट का पता कैसे लगाया जाता है?

लक्ष्य पैनलों में चयनात्मकता प्रोफाइलिंग, कम्प्यूटेशनल भविष्यवाणी, और अप्रत्यक्ष अनुमान के माध्यम से — उदाहरण के लिए, समान दुष्प्रभाव पैटर्न वाली दवाएं एक अप्रत्याशित लक्ष्य साझा कर सकती हैं।