ऑफ-टारगेट प्रभाव और पॉलीफार्माकोलॉजी

कुछ ही दवाएं अपने इच्छित लक्ष्य से बंधती हैं। ऑफ-टारगेट प्रभाव अन्य प्रोटीनों के साथ दवा के परस्पर क्रिया के औषधीय परिणाम हैं, और वे देनदारियां हो सकते हैं — विषाक्तता के स्रोत — या, जब जानबूझकर उपयोग किए जाते हैं, तो संपत्ति। पॉलीफार्माकोलॉजी उन अणुओं का अध्ययन और जानबूझकर डिजाइन है जो एक साथ कई लक्ष्यों पर कार्य करते हैं, जो दवा की क्रिया को अलग-थलग लॉक-एंड-की जोड़े से बातचीत के एक जुड़े नेटवर्क में बदल देता है।

Definition

ऑफ-टारगेट प्रभाव दवा की वे क्रियाएं हैं जो इच्छित लक्ष्य के अलावा अन्य आणविक लक्ष्यों को बांधने के परिणामस्वरूप होती हैं; पॉलीफार्माकोलॉजी वह गुण — या डिजाइन रणनीति — है जिसके द्वारा एक ही दवा जानबूझकर या आकस्मिक रूप से अपने समग्र प्रभाव को उत्पन्न करने के लिए कई लक्ष्यों पर कार्य करती है।

Scope

यह विषय ऑफ-टारगेट बाइंडिंग की उत्पत्ति, इसे कैसे मैप और अनुमानित किया जाता है, देयता और अवसर के बीच का अंतर, और पॉलीफार्माकोलॉजी की जानबूझकर रणनीति को शामिल करता है, जिसमें नेटवर्क फार्माकोलॉजी और दवा का पुन:स्थापन शामिल है। यह एक संदर्भ और शैक्षिक प्रविष्टि है और कोई नुस्खे या उपचार सलाह नहीं देती है।

Core questions

• अधिकांश दवाएं एक से अधिक लक्ष्य से क्यों बंधती हैं?
• ऑफ-टारगेट इंटरैक्शन का पता कैसे लगाया जाता है, मैप किया जाता है और अनुमान लगाया जाता है?
• ऑफ-टारगेट गतिविधि कब सुरक्षा देयता बन जाती है और कब एक अवसर?
• नेटवर्क फार्माकोलॉजी क्या है, और यह एक-दवा-एक-लक्ष्य मॉडल से कैसे भिन्न है?
• ऑफ-टारगेट गतिविधि दवा के पुन:स्थापन को कैसे सक्षम करती है?

Key concepts

• ऑफ-टारगेट बाइंडिंग
• लक्ष्य प्रॉमिसक्यूइटी
• फार्माकोलॉजिकल स्पेस
• नेटवर्क फार्माकोलॉजी
• बहु-लक्ष्य (बहु-लिगैंड) दवाएं
• साइड-इफेक्ट लक्ष्य भविष्यवाणी
• दवा का पुन:स्थापन / पुनरुत्पादन

Mechanisms

ऑफ-टारगेट बाइंडिंग इसलिए होता है क्योंकि असंबंधित प्रोटीनों पर बाइंडिंग साइटें एक ही अणु को समायोजित करने के लिए पर्याप्त आकार और रसायन विज्ञान साझा कर सकती हैं, इसलिए एक दवा की गतिविधि एक लक्ष्य तक सीमित होने के बजाय 'फार्माकोलॉजिकल स्पेस' के एक क्षेत्र में वितरित होती है (Paolini et al., 2006)। कम्प्यूटेशनल और रासायनिक-जीव विज्ञान के तरीके यह अनुमान लगा सकते हैं कि एक दवा किन माध्यमिक लक्ष्यों को प्रभावित कर सकती है, और बड़े पैमाने पर परीक्षण ने पुष्टि की है कि अनुमानित ऑफ-टारगेट इंटरैक्शन अक्सर देखे गए दुष्प्रभावों के अनुरूप होते हैं (Lounkine et al., 2012)। नेटवर्क-फार्माकोलॉजी दृष्टिकोण दवाओं और लक्ष्यों को एक अंतर्संबंधित प्रणाली के रूप में मानता है जिसमें एक गड़बड़ी नेटवर्क के माध्यम से फैलती है, जो ऑफ-टारगेट विषाक्तता दोनों को समझाता है और बहु-लक्ष्य एजेंटों के जानबूझकर डिजाइन को प्रेरित करता है (Hopkins, 2008)। वही प्रॉमिसक्यूइटी दवा के पुन:स्थापन को रेखांकित करती है, जहां एक मौजूदा दवा की माध्यमिक गतिविधि को एक नए संकेत में विकसित किया जाता है (Ashburn & Thor, 2004)।

Clinical relevance

ऑफ-टारगेट गतिविधि इस बात का हिस्सा है कि एक दवा के अप्रत्याशित प्रभावों — प्रतिकूल और लाभकारी दोनों — को कैसे समझा जाता है, और पॉलीफार्माकोलॉजी और पुन:स्थापन अवधारणाएं यह बताती हैं कि व्यापक फार्माकोलॉजिकल साहित्य दवा की क्रिया के बारे में कैसे तर्क करता है। यह प्रविष्टि वर्णनात्मक है और व्यक्तिगत निदान या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

दवा-लक्ष्य इंटरैक्शन के पैमाने को लक्ष्य-गणना सर्वेक्षणों (Overington et al., 2006) और फार्माकोलॉजिकल स्पेस के केमोजेनोमिक मैपिंग (Paolini et al., 2006) द्वारा मापा गया है, जबकि व्यवस्थित भविष्यवाणी-और-परीक्षण अध्ययन (Lounkine et al., 2012) प्रायोगिक प्रमाण प्रदान करते हैं कि ऑफ-टारगेट भविष्यवाणियां वास्तविक दुष्प्रभावों को ट्रैक करती हैं। ये नैदानिक ​​अभ्यास दिशानिर्देशों के बजाय वर्णनात्मक अनुसंधान संश्लेषण और प्राथमिक अध्ययन हैं।

History

एक-दवा-एक-लक्ष्य आदर्श ने बीसवीं सदी की दवा खोज पर हावी रहा, लेकिन प्रॉमिसक्यूअस बाइंडिंग के बढ़ते सबूत, साथ ही कई लक्ष्यों के खिलाफ एक यौगिक को प्रोफाइल करने की जीनोमिक-युग की क्षमता ने तस्वीर बदल दी। 'फार्माकोलॉजिकल स्पेस' का मानचित्रण (Paolini et al., 2006) और नेटवर्क फार्माकोलॉजी का सूत्रीकरण (Hopkins, 2008) ने ऑफ-टारगेट गतिविधि को एक विपथन से दवा की क्रिया की एक आंतरिक विशेषता में बदल दिया, और यह पहचान कि माध्यमिक गतिविधियों को नए संकेतों में विकसित किया जा सकता है, ने दवा के पुन:स्थापन (Ashburn & Thor, 2004) को एक विशिष्ट रणनीति के रूप में स्थापित किया।

Debates

क्या पॉलीफार्माकोलॉजी एक समस्या है जिसे कम किया जाना चाहिए या एक रणनीति है जिसका फायदा उठाया जाना चाहिए?

ऑफ-टारगेट गतिविधि विषाक्तता का एक प्रमुख स्रोत है, जो स्वच्छ, अधिक चयनात्मक दवाओं के लिए तर्क देती है; फिर भी जटिल बीमारियों के लिए कई लक्ष्यों पर कार्य करना एकल-लक्ष्य एजेंट से बेहतर प्रदर्शन कर सकता है, इसलिए बहु-लक्ष्य कार्रवाई को दबाना है या डिजाइन करना है यह चिकित्सीय संदर्भ पर निर्भर करता है।

Key figures

• Andrew L. Hopkins
• Brian K. Shoichet
• John P. Overington

Seminal works

• hopkins-2008-poly
• paolini-2006-poly
• lounkine-2012
• ashburn-thor-2004

Frequently asked questions

क्या ऑफ-टारगेट प्रभाव साइड इफेक्ट के समान है?

वे ओवरलैप करते हैं लेकिन समान नहीं हैं: एक ऑफ-टारगेट प्रभाव को उसके आणविक कारण (इच्छित लक्ष्य के अलावा किसी अन्य प्रोटीन को बांधना) द्वारा परिभाषित किया जाता है, जबकि एक साइड इफेक्ट कोई भी अवांछित नैदानिक ​​प्रभाव होता है, जो या तो ऑफ-टारगेट बाइंडिंग या ऑन-टारगेट क्रिया से ही उत्पन्न हो सकता है।

एक ही अणु एक बीमारी का इलाज करते हुए दूसरे के लिए कैसे पुन: उपयोग किया जा सकता है?

क्योंकि अधिकांश दवाएं कई लक्ष्यों को बांधती हैं, एक माध्यमिक इंटरैक्शन जो मूल संकेत में अप्रासंगिक या अवांछित है, एक अलग स्थिति के लिए चिकित्सीय रूप से उपयोगी हो सकता है, जो दवा के पुन:स्थापन का आधार है।