चिकित्सीय चयनात्मकता और ऑफ-टारगेट प्रभाव

चिकित्सीय चयनात्मकता उस सीमा का वर्णन करती है जिस तक कोई दवा अपने इच्छित आणविक लक्ष्य पर कार्य करती है, जबकि शरीर में अन्य लक्ष्यों को बख्शती है। ऑफ-टारगेट प्रभाव इसके विपरीत हैं: इच्छित प्रोटीन के अलावा अन्य प्रोटीनों के साथ अंतःक्रिया। क्योंकि कुछ ही दवाएं पूरी तरह से चयनात्मक होती हैं, ऑन-टारगेट लाभ और ऑफ-टारगेट क्रिया के बीच संतुलन फार्माकोडायनामिक्स का एक केंद्रीय संगठनात्मक विचार है और प्रभावकारिता और हानि दोनों का एक आवर्ती निर्धारक है।

Definition

चिकित्सीय चयनात्मकता किसी दवा का वह गुण है जो अनपेक्षित लक्ष्यों को संलग्न करने या नुकसान पहुंचाने वाले एक्सपोजर से काफी नीचे अपने इच्छित औषधीय प्रभाव को उत्पन्न करता है; ऑफ-टारगेट प्रभाव किसी दवा के आणविक लक्ष्यों को बांधने के औषधीय परिणाम हैं जिनके लिए इसका उपयोग किया जा रहा है।

Scope

यह क्षेत्र सर्वेक्षण करता है कि फार्माकोलॉजी में चयनात्मकता को कैसे समझा और मापा जाता है: चिकित्सीय सूचकांक और सुरक्षा का मार्जिन जो प्रभावी और विषाक्त एक्सपोजर के बीच के अंतर को व्यक्त करता है; निकट संबंधी लक्ष्य आइसोफॉर्म के बीच चयनात्मकता; ऑफ-टारगेट बाइंडिंग और जानबूझकर पॉलीफार्माकोलॉजी की व्यापक घटना; और यांत्रिक तरीके जिनसे ऑफ-टारगेट और ऑन-टारगेट क्रियाएं दुष्प्रभाव और प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं में बदल जाती हैं। यह एक संदर्भ अवलोकन है; विस्तृत अनिवार्यताएं बाल विषयों में निहित हैं। यह चयनात्मकता को एक फार्माकोडायनामिक अवधारणा के रूप में मानता है, न कि नैदानिक ​​निर्धारण मार्गदर्शन के रूप में।

Sub-topics

• ऑफ-टारगेट प्रभाव और पॉलीफार्माकोलॉजी
• दुष्प्रभाव और प्रतिकूल प्रतिक्रिया तंत्र
• लक्ष्य चयनात्मकता और आइसोफॉर्म विभेदन
• चिकित्सीय सूचकांक और सुरक्षा का मार्जिन

Core questions

• किसी दवा के चयनात्मक होने का क्या अर्थ है, और किसके सापेक्ष चयनात्मक है?
• किसी दवा के लाभकारी और हानिकारक प्रभावों के बीच अलगाव को मात्रात्मक रूप से कैसे व्यक्त किया जाता है?
• अधिकांश दवाएं कुछ हद तक बहुविवाहित क्यों होती हैं, जो एक से अधिक लक्ष्य को बांधती हैं?
• ऑफ-टारगेट गतिविधि कब एक दायित्व है, और बहु-लक्ष्य क्रिया का जानबूझकर कब शोषण किया जा सकता है?
• ऑन-टारगेट और ऑफ-टारगेट अंतःक्रियाएं दुष्प्रभाव और प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं को कैसे जन्म देती हैं?

Key concepts

• चयनात्मकता (लक्ष्य बनाम ऑफ-टारगेट क्रिया)
• चिकित्सीय सूचकांक और सुरक्षा का मार्जिन
• लक्ष्य आइसोफॉर्म भेदभाव
• ऑफ-टारगेट बाइंडिंग और बहुविवाह
• पॉलीफार्माकोलॉजी और नेटवर्क फार्माकोलॉजी
• ऑन-टारगेट बनाम ऑफ-टारगेट प्रतिकूल प्रभाव
• चयनात्मकता-प्रभावकारिता-विषाक्तता ट्रेड-ऑफ

Mechanisms

चयनात्मकता किसी दवा और उसके इच्छित लक्ष्य के बाइंडिंग साइट के बीच अन्य प्रोटीनों के सापेक्ष पूरकता से उत्पन्न होती है; संबंधित लक्ष्यों में बाइंडिंग आत्मीयता में छोटे अंतर ऊतक में और पूरे जीव में देखी गई चयनात्मकता में बदल जाते हैं। कोई भी दवा असीमित रूप से चयनात्मक नहीं होती है, इसलिए पर्याप्त उच्च एक्सपोजर पर द्वितीयक लक्ष्य संलग्न होते हैं, यही कारण है कि चयनात्मकता हमेशा एकाग्रता विंडो के सापेक्ष होती है। ऑफ-टारगेट बाइंडिंग एक 'फार्माकोलॉजिकल स्पेस' पर मैप करता है जिसमें दवाएं और लक्ष्य अलग-अलग जोड़े (Paolini et al., 2006) के बजाय एक जुड़े हुए नेटवर्क का निर्माण करते हैं, एक ऐसा दृष्टिकोण जिसे नेटवर्क फार्माकोलॉजी (Hopkins, 2008) के रूप में औपचारिक रूप दिया गया है। वही नेटवर्क परिप्रेक्ष्य अवांछित ऑफ-टारगेट विषाक्तता और बहु-लक्ष्य दवाओं के जानबूझकर उपयोग दोनों की व्याख्या करता है।

Clinical relevance

किसी दवा की चयनात्मकता यह निर्धारित करती है कि इसके लाभों और हानियों को कैसे समझा जाता है: प्रभावी और विषाक्त एक्सपोजर के बीच एक संकीर्ण मार्जिन, या मजबूत ऑफ-टारगेट गतिविधि, इस बात का हिस्सा है कि चिकित्सक और नियामक किसी दवा के जोखिम प्रोफ़ाइल के बारे में कैसे तर्क करते हैं। यह क्षेत्र संदर्भ और साक्ष्य मूल्यांकन के लिए उन अवधारणाओं का वर्णन करता है; यह खुराक, निगरानी, ​​या व्यक्तिगत उपचार सलाह प्रदान नहीं करता है।

Evidence & guidelines

दवा लक्ष्यों की संख्या और कनेक्टिविटी को बार-बार मैप किया गया है: ओवरिंगटन एट अल। (2006) ने अनुमोदित दवाओं के आणविक लक्ष्यों की संख्या का अनुमान लगाया, और बाद के सर्वेक्षणों ने इसे परिष्कृत किया। ये वर्णनात्मक विश्लेषण, रंग और डेल की फार्माकोलॉजी जैसे पाठ्यपुस्तक संश्लेषण के साथ, नैदानिक ​​अभ्यास दिशानिर्देशों के बजाय इस क्षेत्र के लिए संदर्भ आधार बनाते हैं।

History

एक चयनात्मक दवा का विचार पॉल एर्लिच के 'मैजिक बुलेट' के विचार से जुड़ा है - एक ऐसा एजेंट जो केवल रोग पैदा करने वाले लक्ष्य पर प्रहार करता है। बीसवीं सदी की रिसेप्टर फार्माकोलॉजी ने बाइंडिंग आत्मीयता और खुराक-प्रतिक्रिया में चयनात्मकता को एक मात्रात्मक आधार दिया। जीनोमिक और केमोजेनोमिक युग ने तब चयनात्मकता को दवा-लक्ष्य अंतःक्रियाओं के नेटवर्क के भीतर स्थिति के एक गुण के रूप में फिर से परिभाषित किया, जिसमें 'फार्माकोलॉजिकल स्पेस' (Paolini et al., 2006) की बड़े पैमाने पर मैपिंग और नेटवर्क फार्माकोलॉजी (Hopkins, 2008) का स्पष्टीकरण यह दर्शाता है कि बहुविवाह अपवाद के बजाय नियम है।

Debates

क्या अधिकतम चयनात्मकता हमेशा वांछनीय है?

शास्त्रीय 'एक दवा, एक लक्ष्य' आदर्श को नेटवर्क फार्माकोलॉजी द्वारा चुनौती दी गई है, जो तर्क देता है कि कुछ बीमारियों के लिए बहु-लक्ष्य क्रिया की एक नियंत्रित डिग्री उत्कृष्ट चयनात्मकता की तुलना में अधिक प्रभावी होती है; इसलिए इष्टतम चयनात्मकता बीमारी और लक्ष्य जीव विज्ञान पर निर्भर करती है, न कि समान रूप से अधिकतम होने पर।

Key figures

• Andrew L. Hopkins
• John P. Overington
• Paul Ehrlich

Seminal works

• paolini-2006
• hopkins-2008
• overington-2006

Frequently asked questions

चयनात्मकता और विशिष्टता में क्या अंतर है?

सामान्य औषधीय उपयोग में चयनात्मकता एक परिभाषित एक्सपोजर रेंज के भीतर दूसरों की तुलना में एक लक्ष्य के लिए एक दवा की सापेक्ष वरीयता को संदर्भित करती है, जबकि विशिष्टता केवल एक लक्ष्य पर कार्य करने की सख्त धारणा है; क्योंकि सच्ची विशिष्टता दुर्लभ है, चयनात्मकता अधिक उपयोगी, श्रेणीबद्ध अवधारणा है।

क्या ऑफ-टारगेट प्रभाव हमेशा हानिकारक होते हैं?

नहीं। ऑफ-टारगेट बाइंडिंग अवांछित विषाक्तता का कारण बन सकता है, लेकिन इसका जानबूझकर शोषण भी किया जा सकता है - वही अणु कई रोग-प्रासंगिक लक्ष्यों को प्रभावित कर सकता है, जो पॉलीफार्माकोलॉजी और मौजूदा दवाओं के लिए नए उपयोग खोजने का आधार है।