दवा-रिसेप्टर अंतःक्रियाएं और बंधन

दवा-रिसेप्टर अंतःक्रिया एक विशिष्ट मैक्रोमोलेक्यूलर रिसेप्टर से दवा के अणु का प्रतिवर्ती (या कभी-कभी सहसंयोजक) बंधन है, जो औषधीय क्रिया को आरंभ करने वाली घटना है। इस बंधन का रसायन विज्ञान - इसकी आत्मीयता, इसकी आणविक पूरकता, और यह जो संरूपणात्मक परिवर्तन उत्पन्न करता है - यह निर्धारित करता है कि कोई दवा एगोनिस्ट, विरोधी, या मॉड्यूलेटर के रूप में व्यवहार करती है, और यह कितनी शक्तिशाली है।

Definition

दवा-रिसेप्टर अंतःक्रिया एक विशिष्ट रिसेप्टर मैक्रोमोलेक्यूल से दवा (लिगैंड) का बंधन है, जिसकी विशेषता एक आत्मीयता (संतुलन वियोजन स्थिरांक, Kd) और एक आंतरिक प्रभावकारिता है जो मिलकर औषधीय प्रतिक्रिया निर्धारित करती है।

Scope

यह विषय रिसेप्टर्स से दवा के बंधन के भौतिक रासायनिक आधार को शामिल करता है: आत्मीयता और संतुलन वियोजन स्थिरांक, बंधन का द्रव्यमान-क्रिया (अधिभोग) विवरण, आत्मीयता और प्रभावकारिता के बीच अंतर, लिगैंड के प्रकार (एगोनिस्ट, विरोधी, आंशिक और व्युत्क्रम एगोनिस्ट), और इन अंतःक्रियाओं को मापने के लिए उपयोग किए जाने वाले बंधन पैरामीटर। यह एक यांत्रिक, संदर्भ प्रविष्टि है और खुराक या चिकित्सा चयन को संबोधित नहीं करती है।

Core questions

• कोई दवा अपने रिसेप्टर को कितनी मजबूती से बांधती है, और उस आत्मीयता को कैसे मापा जाता है?
• आत्मीयता और प्रभावकारिता में क्या अंतर है?
• द्रव्यमान क्रिया का नियम रिसेप्टर अधिभोग का वर्णन कैसे करता है?
• लिगैंड-रिसेप्टर संबंध के कौन से प्रकार मौजूद हैं (एगोनिस्ट, विरोधी, आंशिक, व्युत्क्रम)?
• प्रतिस्पर्धी और गैर-प्रतिस्पर्धी बंधन प्रतिक्रिया पर अपने प्रभाव में कैसे भिन्न होते हैं?

Key concepts

• आत्मीयता और वियोजन स्थिरांक (Kd)
• द्रव्यमान क्रिया का नियम और रिसेप्टर अधिभोग
• प्रभावकारिता और आंतरिक गतिविधि
• एगोनिस्ट, विरोधी, आंशिक एगोनिस्ट, व्युत्क्रम एगोनिस्ट
• प्रतिस्पर्धी बनाम गैर-प्रतिस्पर्धी बंधन
• एलोस्टेरिक बनाम ऑर्थोस्टेरिक स्थल
• रेडियोलिगैंड बंधन और Kd/Bmax अनुमान

Key theories

दवा क्रिया का अधिभोग सिद्धांत

प्रतिक्रिया रिसेप्टर्स के उस अंश से संबंधित है जिसे एक दवा अधिग्रहित करती है, जिसे मुक्त दवा, मुक्त रिसेप्टर और दवा-रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स के बीच द्रव्यमान-क्रिया संतुलन द्वारा वर्णित किया गया है; यह एक मौलिक बंधन पैरामीटर के रूप में आत्मीयता (Kd) उत्पन्न करता है।

परिचालन मॉडल (आत्मीयता बनाम प्रभावकारिता)

ब्लैक और लेफ ने एक लिगैंड की बंधन आत्मीयता को उसकी प्रभावकारिता से अलग करने को औपचारिक रूप दिया - एक बार बंधने के बाद प्रतिक्रिया उत्पन्न करने की क्षमता - ताकि समान आत्मीयता वाली दो दवाएं अधिकतम प्रभाव में भिन्न हो सकें, जो आंशिक एगोनिज़्म को मात्रात्मक रूप से समझाती है।

Mechanisms

बंधन पूरक आणविक अंतःक्रियाओं - हाइड्रोजन बंधन, आयनिक और हाइड्रोफोबिक संपर्क, और आकार पूरकता - दवा और रिसेप्टर पर एक परिभाषित स्थल के बीच संचालित होता है। द्रव्यमान क्रिया के नियम के तहत, मुक्त दवा और मुक्त रिसेप्टर एक दवा-रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए जुड़ते हैं, और संतुलन वियोजन स्थिरांक (Kd) अंतःक्रिया की आत्मीयता को मापता है। रिसेप्टर का अधिभोग प्रभाव के लिए आवश्यक है लेकिन पर्याप्त नहीं है: दवा की आंतरिक प्रभावकारिता यह निर्धारित करती है कि अधिभोग का एक दिया गया स्तर कितनी प्रतिक्रिया उत्पन्न करता है, यही कारण है कि ब्लैक और लेफ का परिचालन मॉडल आत्मीयता को प्रभावकारिता से अलग करता है। एगोनिस्ट बांधते हैं और सक्रिय करते हैं; विरोधी सक्रिय किए बिना बांधते हैं और एगोनिस्ट पहुंच को अवरुद्ध करते हैं (प्रतिस्पर्धी रूप से) या रिसेप्टर को गैर-प्रतिस्पर्धी रूप से बदलते हैं; आंशिक एगोनिस्ट उप-अधिकतम प्रभाव उत्पन्न करते हैं; व्युत्क्रम एगोनिस्ट संवैधानिक गतिविधि को कम करते हैं। एलोस्टेरिक लिगैंड्स अंतर्जात (ऑर्थोस्टेरिक) स्थल से भिन्न एक स्थल को बांधते हैं और प्रतिक्रिया को ट्यून करते हैं, जो आधुनिक रिसेप्टर फार्माकोलॉजी का एक केंद्रीय तंत्र है।

Clinical relevance

बंधन आत्मीयता और प्रभावकारिता बताती है कि एक ही रिसेप्टर पर कार्य करने वाली दवाएं शक्ति में और क्या वे इसे सक्रिय करती हैं या अवरुद्ध करती हैं, इसमें क्यों भिन्न होती हैं, और वे औषधीय रसायन विज्ञान में उम्मीदवार अणुओं को कैसे चित्रित और अनुकूलित किया जाता है, इसका आधार बनती हैं। यहां की सामग्री यांत्रिक और शैक्षिक है और इसमें नुस्खे या खुराक संबंधी मार्गदर्शन शामिल नहीं है।

Evidence & guidelines

मात्रात्मक बंधन पद (आत्मीयता, Kd, प्रभावकारिता, एगोनिस्ट और विरोधी परिभाषाएं) मानकीकृत IUPHAR नामकरण का पालन करते हैं; चेंग्-प्रुसोफ संबंध एक निरोधात्मक IC50 को प्रतिस्पर्धा बंधन में एक आत्मीयता स्थिरांक में बदलने के लिए पारंपरिक तरीका है।

History

रिसेप्टर का विचार लैंगली और एर्लिच के साथ उत्पन्न हुआ, और ए. जे. क्लार्क ने 1920-1930 के दशक में दवा क्रिया को मापने के लिए द्रव्यमान क्रिया के नियम को लागू किया। स्टीफेंसन ने आंशिक एगोनिज़्म को समझाने के लिए 1956 में प्रभावकारिता की अवधारणा पेश की, और ब्लैक और लेफ के 1983 के परिचालन मॉडल ने आत्मीयता और प्रभावकारिता को एक ही मात्रात्मक ढांचे में एकजुट किया जो मानक बना हुआ है।

Debates

क्या रिसेप्टर अधिभोग दवा के प्रभाव की भविष्यवाणी करता है?

शास्त्रीय अधिभोग सिद्धांत प्रतिक्रिया को बंधे हुए रिसेप्टर्स के अंश से जोड़ता है, लेकिन प्रभावकारिता और 'अतिरिक्त रिसेप्टर्स' को लागू करने की आवश्यकता से पता चलता है कि केवल अधिभोग एक अधूरा भविष्यवक्ता है; परिचालन मॉडल देखे गए एकाग्रता-प्रभाव संबंध के साथ बंधन को समेटता है।

Key figures

• James Black
• Paul Leff
• Terry Kenakin
• Robert Stephenson

Seminal works

• black-leff-1983
• neubig-2003
• cheng-prusoff-1973

Frequently asked questions

आत्मीयता और प्रभावकारिता में क्या अंतर है?

आत्मीयता बताती है कि कोई दवा अपने रिसेप्टर को कितनी मजबूती से बांधती है (वियोजन स्थिरांक Kd द्वारा कैप्चर किया गया), जबकि प्रभावकारिता बताती है कि दवा एक बार बंधने के बाद कितनी प्रभावी ढंग से प्रतिक्रिया उत्पन्न करती है। दो दवाएं समान आत्मीयता साझा कर सकती हैं फिर भी प्रभावकारिता में भिन्न हो सकती हैं, जैसा कि एक आंशिक बनाम एक पूर्ण एगोनिस्ट के साथ होता है।

एक प्रतिस्पर्धी विरोधी क्या है?

एक प्रतिस्पर्धी विरोधी रिसेप्टर को सक्रिय किए बिना एगोनिस्ट के समान स्थल को बांधता है, इसलिए इसे एगोनिस्ट एकाग्रता बढ़ाकर दूर किया जा सकता है; यह एगोनिस्ट एकाग्रता-प्रतिक्रिया वक्र को दाईं ओर स्थानांतरित करता है।