एंजाइम निरोधन क्रियाविधि

कई दवाएं एंजाइम को बाधित करके कार्य करती हैं - जिससे सब्सट्रेट को उत्पाद में बदलने की दर कम हो जाती है। उस निरोधन की क्रियाविधि (प्रतिस्पर्धी, गैर-प्रतिस्पर्धी, अप्रतिस्पर्धी, या अपरिवर्तनीय) दवा की शक्ति, सब्सट्रेट सांद्रता पर उसकी निर्भरता, और उसके प्रभाव की स्थायित्व को आकार देती है, और यह औषधीय रसायन विज्ञान में एक केंद्रीय डिजाइन विचार है।

Definition

एंजाइम निरोधन एक अणु (अवरोधक) द्वारा एंजाइम की उत्प्रेरक गतिविधि में कमी है जो एंजाइम को बांधता है, जिसे निरोधन स्थिरांक (Ki) और इस बात से पहचाना जाता है कि बंधन प्रतिवर्ती है या अपरिवर्तनीय और यह सब्सट्रेट-बंधन स्थल से कैसे संबंधित है।

Scope

यह विषय एंजाइम निरोधन के प्रमुख तरीकों और उन्हें वर्णित करने वाले गतिज मापदंडों को शामिल करता है: निरोधन स्थिरांक (Ki), प्रतिवर्ती और अपरिवर्तनीय (सहसंयोजक) निरोधन के बीच अंतर, प्रतिस्पर्धी/गैर-प्रतिस्पर्धी/अप्रतिस्पर्धी वर्गीकरण, और क्रियाविधि-आधारित ('आत्मघाती') निरोधन। यह एक क्रियाविधि संदर्भ प्रविष्टि है और खुराक या चिकित्सीय सिफारिशें नहीं देती है।

Core questions

• प्रतिस्पर्धी, गैर-प्रतिस्पर्धी और अप्रतिस्पर्धी निरोधन में क्या अंतर है?
• निरोधन स्थिरांक Ki द्वारा निरोधात्मक शक्ति को कैसे मापा जाता है?
• प्रतिवर्ती निरोधन अपरिवर्तनीय (सहसंयोजक) निरोधन से कैसे भिन्न है?
• क्रियाविधि-आधारित (आत्मघाती) निरोधन क्या है?
• निरोधन क्रियाविधि दवा के प्रभाव की अवधि को क्यों प्रभावित करती है?

Key concepts

• निरोधन स्थिरांक (Ki)
• प्रतिस्पर्धी निरोधन
• गैर-प्रतिस्पर्धी निरोधन
• अप्रतिस्पर्धी निरोधन
• प्रतिवर्ती बनाम अपरिवर्तनीय (सहसंयोजक) निरोधन
• क्रियाविधि-आधारित (आत्मघाती) निरोधन
• IC50 और चेंग-प्रूसॉफ संबंध

Key theories

निरोधन के लिए माइकलिस-मेंटेन ढांचा

प्रतिवर्ती अवरोधकों को इस बात से वर्गीकृत किया जाता है कि वे एंजाइम के स्पष्ट Km और Vmax को कैसे बदलते हैं: प्रतिस्पर्धी अवरोधक स्पष्ट Km को बढ़ाते हैं, गैर-प्रतिस्पर्धी अवरोधक स्पष्ट Vmax को कम करते हैं, और अप्रतिस्पर्धी अवरोधक दोनों को कम करते हैं, जो निरोधन मोड को अलग करने के लिए गतिज आधार प्रदान करते हैं।

Mechanisms

एक अवरोधक एंजाइम को बांधकर और उत्प्रेरण में हस्तक्षेप करके एंजाइम गतिविधि को कम करता है। एक प्रतिस्पर्धी अवरोधक सक्रिय स्थल को बांधता है और सब्सट्रेट के साथ प्रतिस्पर्धा करता है, इसलिए इसके प्रभाव को सब्सट्रेट सांद्रता बढ़ाकर दूर किया जा सकता है; एक गैर-प्रतिस्पर्धी अवरोधक कहीं और बांधता है और सब्सट्रेट की परवाह किए बिना अधिकतम वेग को कम करता है; एक अप्रतिस्पर्धी अवरोधक केवल एंजाइम-सब्सट्रेट कॉम्प्लेक्स को बांधता है। प्रतिवर्ती अवरोधक संतुलन में जुड़ते और अलग होते हैं, जिसे निरोधन स्थिरांक Ki द्वारा संक्षेपित किया जाता है, और चेंग-प्रूसॉफ संबंध सब्सट्रेट सांद्रता को ध्यान में रखते हुए एक देखे गए IC50 को Ki में परिवर्तित करता है। अपरिवर्तनीय अवरोधक एंजाइम के साथ एक स्थिर सहसंयोजक बंधन बनाते हैं, जब तक नया एंजाइम संश्लेषित नहीं हो जाता तब तक गतिविधि को समाप्त कर देते हैं; क्रियाविधि-आधारित ('आत्मघाती') अवरोधकों को एंजाइम द्वारा एक प्रतिक्रियाशील प्रजाति में संसाधित किया जाता है जो तब इसे निष्क्रिय कर देता है। सिंह और सहयोगियों ने समीक्षा की है कि कैसे सहसंयोजक (अपरिवर्तनीय) निरोधन, जिसे विषाक्तता की चिंताओं के कारण लंबे समय से टाला गया था, टिकाऊ लक्ष्य जुड़ाव के लिए एक जानबूझकर डिजाइन रणनीति के रूप में फिर से उभरा है।

Clinical relevance

एंजाइम दवा लक्ष्यों का एक प्रमुख वर्ग हैं, और निरोधन क्रियाविधि बताती है कि क्यों कुछ अवरोधक सब्सट्रेट जमा करके दूर किए जा सकते हैं जबकि अन्य दवा की उपस्थिति से अधिक समय तक चलने वाले प्रभाव उत्पन्न करते हैं। यह सामग्री क्रियाविधिगत और शैक्षिक है; यह निर्धारित करने या खुराक देने का मार्गदर्शन नहीं है।

Evidence & guidelines

निरोधन के लिए गतिज परंपराएं (Ki, IC50, निरोधन मोड) मानक एंजाइमोलॉजी और औषधीय-रसायन विज्ञान संदर्भों का पालन करती हैं; IC50 को Ki से संबंधित करने के लिए चेंग-प्रूसॉफ संबंध स्वीकृत विधि है।

History

1913 में माइकलिस और मेंटेन द्वारा एंजाइम कैनेटीक्स का मात्रात्मक विवरण वह ढांचा प्रदान किया जिसके भीतर निरोधन मोड को बाद में परिभाषित किया गया। चेंग और प्रूसॉफ का 1973 का संबंध IC50 को निरोधन स्थिरांक से संबंधित करके अवरोधकों की तुलना करने का एक व्यावहारिक तरीका प्रदान करता है, और सहसंयोजक और क्रियाविधि-आधारित अवरोधकों का डिजाइन बीसवीं शताब्दी के अंत तक एक मुख्यधारा की औषधीय-रसायन विज्ञान रणनीति के रूप में परिपक्व हुआ।

Debates

क्या अपरिवर्तनीय (सहसंयोजक) अवरोधक जानबूझकर डिजाइन करने के लिए पर्याप्त सुरक्षित हैं?

सहसंयोजक अवरोधक टिकाऊ, शक्तिशाली लक्ष्य जुड़ाव प्रदान करते हैं लेकिन ऑफ-टारगेट प्रतिक्रियाशीलता और प्रतिरक्षा-मध्यस्थता विषाक्तता के बारे में चिंताएं बढ़ाते हैं; क्या लक्षित सहसंयोजकता को विश्वसनीय रूप से सुरक्षित बनाया जा सकता है, यह एक सक्रिय डिजाइन बहस है।

Key figures

• Leonor Michaelis
• Maud Menten
• Yung-Chi Cheng
• William Prusoff
• Robert Copeland

Seminal works

• cheng-prusoff-1973
• singh-2011
• overington-2006

Frequently asked questions

प्रतिस्पर्धी और गैर-प्रतिस्पर्धी निरोधन में क्या अंतर है?

एक प्रतिस्पर्धी अवरोधक सक्रिय स्थल को बांधता है और सब्सट्रेट के साथ प्रतिस्पर्धा करता है, इसलिए अधिक सब्सट्रेट जोड़ने से इसे दूर किया जा सकता है; एक गैर-प्रतिस्पर्धी अवरोधक एक अलग स्थल को बांधता है और एंजाइम की अधिकतम दर को इस तरह कम करता है जिसे अधिक सब्सट्रेट द्वारा उलटा नहीं जा सकता है।

एक अपरिवर्तनीय अवरोधक दवा की उपस्थिति से अधिक समय तक कार्य क्यों कर सकता है?

एक अपरिवर्तनीय अवरोधक एक सहसंयोजक बंधन बनाता है जो एंजाइम को स्थायी रूप से निष्क्रिय कर देता है, इसलिए गतिविधि तभी लौटती है जब कोशिका नया एंजाइम संश्लेषित करती है - एक ऐसा प्रभाव जो दवा के साफ होने के बाद भी बना रह सकता है।