हेपेटोटॉक्सिसिटी और दवा-प्रेरित यकृत क्षति

हेपेटोटॉक्सिसिटी दवाओं, हर्बल उत्पादों या अन्य रसायनों के कारण होने वाली यकृत क्षति है। चूंकि यकृत शरीर में दवा चयापचय का प्रमुख स्थल है, यह विशेष रूप से प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स के संपर्क में आता है, और दवा-प्रेरित यकृत क्षति (DILI) बाजार से दवा वापस लेने का एक प्रमुख कारण और तीव्र यकृत विफलता का एक महत्वपूर्ण कारण दोनों है।

Definition

हेपेटोटॉक्सिसिटी, या दवा-प्रेरित यकृत क्षति, यकृत को होने वाली क्षति है — जिसमें स्पर्शोन्मुख एंजाइम उन्नयन से लेकर हेपेटोसेलुलर नेक्रोसिस और तीव्र यकृत विफलता तक शामिल है — जो किसी दवा, हर्बल या आहार पूरक, या अन्य ज़ेनोबायोटिक के संपर्क में आने के कारण होती है।

Scope

यह विषय रासायनिक रूप से प्रेरित यकृत क्षति के पैटर्न, आंतरिक (खुराक-निर्भर, अनुमानित) और इडियोसिंक्रेटिक (मेजबान-निर्भर, बड़े पैमाने पर अप्रत्याशित) हेपेटोटॉक्सिसिटी के बीच अंतर, हेपेटोसेलुलर क्षति के प्रमुख तंत्र, और DILI को कैसे पहचाना और वर्गीकृत किया जाता है, को शामिल करता है। यह एक संदर्भ और शैक्षिक प्रविष्टि है, न कि निदान या प्रबंधन के लिए एक मार्गदर्शिका।

Core questions

• आंतरिक और इडियोसिंक्रेटिक दवा-प्रेरित यकृत क्षति में क्या अंतर है?
• यकृत रासायनिक क्षति के प्रति विशेष रूप से संवेदनशील क्यों है?
• हेपेटोसेलुलर, कोलेस्टेटिक और मिश्रित क्षति के पैटर्न को कैसे परिभाषित किया जाता है?
• यकृत क्षति को किसी विशिष्ट दवा के लिए कैसे जिम्मेदार ठहराया जाता है?

Key concepts

• आंतरिक (खुराक-निर्भर) हेपेटोटॉक्सिसिटी
• इडियोसिंक्रेटिक हेपेटोटॉक्सिसिटी
• हेपेटोसेलुलर बनाम कोलेस्टेटिक बनाम मिश्रित क्षति
• प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स और ग्लूटाथियोन की कमी
• R-मान पैटर्न वर्गीकरण
• Hy's Law

Key theories

प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट परिकल्पना

कई हेपेटोटॉक्सिन स्वयं विषैले नहीं होते हैं, लेकिन यकृत एंजाइमों (विशेष रूप से साइटोक्रोम P450) द्वारा प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स में जैव-सक्रिय होते हैं जो सेलुलर प्रोटीन को बांधते हैं, ग्लूटाथियोन को कम करते हैं, और ऑक्सीडेटिव तनाव और कोशिका मृत्यु को ट्रिगर करते हैं; एसिटामिनोफेन इस मार्ग के माध्यम से खुराक-निर्भर क्षति का एक विशिष्ट उदाहरण है।

Mechanisms

यकृत पोर्टल परिसंचरण से रक्त प्राप्त करता है और दवा-चयापचय एंजाइमों से भरपूर होता है, इसलिए यह अंतर्ग्रहण रसायनों और किसी भी प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स के उच्च सांद्रता के संपर्क में आता है। आंतरिक हेपेटोटॉक्सिन, जैसे कि अधिक मात्रा में एसिटामिनोफेन, प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स उत्पन्न करके अनुमानित, खुराक-संबंधी क्षति का कारण बनते हैं जो सुरक्षात्मक ग्लूटाथियोन को अभिभूत करते हैं और हेपेटोसाइट्स को नुकसान पहुंचाते हैं। इडियोसिंक्रेटिक क्षति बड़े पैमाने पर खुराक से स्वतंत्र होती है और मेजबान कारकों पर निर्भर करती है, जिसमें प्रतिरक्षा और अनुकूली प्रतिक्रियाएं शामिल हैं, जिससे किसी भी दी गई दवा के लिए यह दुर्लभ हो जाता है लेकिन सामूहिक रूप से महत्वपूर्ण होता है; प्रस्तावित तंत्रों में प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स द्वारा प्रोटीन का हैप्टेनेशन, माइटोकॉन्ड्रियल क्षति, और अनुकूली प्रतिरक्षा सक्रियण शामिल हैं (Lee, 2003; Tujios & Fontana, 2011)।

Clinical relevance

दवा-प्रेरित यकृत क्षति दवा विकास और फार्माकोविजिलेंस में एक प्रमुख चिंता का विषय है और तीव्र यकृत विफलता का एक मान्यता प्राप्त कारण है। Hy's Law की अवधारणा — कि पीलिया के साथ हेपेटोसेलुलर क्षति एक गंभीर रोग का निदान का संकेत देती है — यह दर्शाती है कि यकृत-परीक्षण असामान्यता के पैटर्न को सुरक्षा संकेतों के रूप में कैसे व्याख्या किया जाता है। यह प्रविष्टि बताती है कि हेपेटोटॉक्सिसिटी को कैसे समझा और वर्गीकृत किया जाता है और यह व्यक्तिगत निदान या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Epidemiology

संयुक्त राज्य अमेरिका के एक बड़े संभावित रजिस्ट्री में, रोगाणुरोधी दवाएं इडियोसिंक्रेटिक दवा-प्रेरित यकृत क्षति में शामिल एजेंटों का सबसे आम वर्ग थीं, और हर्बल और आहार पूरक मामलों का एक सार्थक हिस्सा थे; रोगियों के एक महत्वपूर्ण अल्पसंख्यक में लगातार या गंभीर क्षति थी (Chalasani et al., 2008)। एसिटामिनोफेन विषाक्तता, अलग से, कई देशों में तीव्र यकृत विफलता का एक प्रमुख पहचान योग्य कारण है।

History

दवा हेपेटोटॉक्सिसिटी की व्यवस्थित समझ हाइमन ज़िमरमैन की बहुत ऋणी है, जिनके हेपेटोसेलुलर क्षति के साथ पीलिया पर किए गए अवलोकन Hy's Law के रूप में संहिताबद्ध हुए। संयुक्त राज्य अमेरिका ड्रग-इंड्यूस्ड लिवर इंजरी नेटवर्क जैसी संभावित रजिस्ट्रियों ने बाद में समकालीन अभ्यास में इडियोसिंक्रेटिक क्षति के कारणों और परिणामों को चित्रित किया (Chalasani et al., 2008)।

Debates

इडियोसिंक्रेटिक दवा-प्रेरित यकृत क्षति की भविष्यवाणी कैसे की जा सकती है?

चूंकि इडियोसिंक्रेटिक क्षति दुर्लभ और मेजबान-निर्भर होती है, इसलिए विपणन-पूर्व परीक्षणों में इसका पता लगाना मुश्किल होता है; चयापचय, माइटोकॉन्ड्रियल और प्रतिरक्षा तंत्रों के सापेक्ष योगदान, और आनुवंशिक जोखिम मार्करों का मूल्य सक्रिय प्रश्न बने हुए हैं।

Key figures

• William Lee
• Robert Fontana
• Naga Chalasani
• Hyman Zimmerman

Seminal works

• lee-2003
• chalasani-2008

Frequently asked questions

आंतरिक और इडियोसिंक्रेटिक हेपेटोटॉक्सिसिटी में क्या अंतर है?

आंतरिक हेपेटोटॉक्सिसिटी खुराक-निर्भर और बड़े पैमाने पर अनुमानित होती है, जैसे कि एसिटामिनोफेन की अधिक मात्रा के साथ। इडियोसिंक्रेटिक हेपेटोटॉक्सिसिटी ज्यादातर खुराक से स्वतंत्र होती है, मेजबान कारकों पर निर्भर करती है, और किसी भी दी गई दवा के लिए दुर्लभ और अनुमान लगाना मुश्किल होता है।

यकृत अक्सर दवाओं से घायल होने वाला अंग क्यों होता है?

यकृत पोर्टल परिसंचरण के माध्यम से अंतर्ग्रहण रसायनों को प्राप्त करता है और दवा चयापचय का मुख्य स्थल है, इसलिए यह उच्च दवा सांद्रता और इसके द्वारा उत्पादित प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स दोनों के संपर्क में आता है।