प्रतिरक्षा-मध्यस्थता और प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट विषाक्तता

प्रतिरक्षा-मध्यस्थता और प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट विषाक्तता एक यांत्रिक मार्ग का वर्णन करती है जो अंग प्रणालियों को पार करती है: दवाओं को रासायनिक रूप से प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स में जैव-सक्रिय किया जाता है जो सेलुलर प्रोटीन से बंधते हैं, और परिणामस्वरूप दवा-प्रोटीन एडक्ट्स सीधे कोशिकाओं को चोट पहुंचा सकते हैं और एक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को ट्रिगर कर सकते हैं। यह मार्ग कई विशिष्ट, मेजबान-निर्भर प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं के लिए केंद्रीय है।

Definition

प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट विषाक्तता चोट है जो तब शुरू होती है जब दवा-चयापचय एंजाइम एक दवा को एक रासायनिक रूप से प्रतिक्रियाशील प्रजाति में परिवर्तित करते हैं जो सेलुलर मैक्रोमोलेक्यूल्स से सहसंयोजक रूप से बंधती है; प्रतिरक्षा-मध्यस्थता विषाक्तता तब होती है जब ऐसे दवा-प्रोटीन एडक्ट्स (या स्वयं दवा) को अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा पहचाना जाता है, जिससे अतिसंवेदनशीलता या प्रतिरक्षा-प्रेरित अंग चोट उत्पन्न होती है।

Scope

यह प्रविष्टि दवा जैव-सक्रियण के माध्यम से प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स के निर्माण, प्रोटीन के लिए सहसंयोजक बंधन, हैप्टेन और संबंधित परिकल्पनाओं को शामिल करती है जो एडक्ट्स को प्रतिरक्षा पहचान से जोड़ती हैं, और कैसे ये तंत्र यकृत और त्वचा जैसे अंगों में विशिष्ट विषाक्तताओं को रेखांकित करते हैं। यह तंत्र का एक संदर्भ-शैक्षणिक अवलोकन है, न कि निदान या उपचार पर नैदानिक मार्गदर्शन।

Core questions

• दवा चयापचय के दौरान प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स कैसे बनते हैं?
• प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स का सहसंयोजक बंधन कोशिका चोट का कारण कैसे बनता है?
• दवा-प्रोटीन एडक्ट्स किन तंत्रों द्वारा प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को उत्तेजित करते हैं?
• ये प्रतिक्रियाएं विशिष्ट क्यों होती हैं, जो केवल कुछ उजागर व्यक्तियों को प्रभावित करती हैं?

Key concepts

• दवा जैव-सक्रियण
• प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स
• सहसंयोजक प्रोटीन बंधन (एडक्ट गठन)
• ग्लूटाथियोन की कमी और विषहरण
• हैप्टेन गठन और प्रतिरक्षा पहचान
• विशिष्ट प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाएं
• HLA-संबंधित संवेदनशीलता

Key theories

हैप्टेन परिकल्पना

एक रासायनिक रूप से प्रतिक्रियाशील दवा या मेटाबोलाइट अपने आप में इम्यूनोजेनिक होने के लिए बहुत छोटा होता है, लेकिन मेजबान प्रोटीन से सहसंयोजक रूप से बंधकर, एक हैप्टेन-प्रोटीन संयुग्म बनाता है जिसे अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली विदेशी के रूप में पहचान सकती है, जिससे एक प्रतिरक्षा-मध्यस्थता दवा प्रतिक्रिया शुरू होती है।

Mechanisms

कई दवाएं साइटोक्रोम P450 परिवार जैसे एंजाइमों द्वारा प्रतिक्रियाशील मध्यवर्ती में चयापचय की जाती हैं। सामान्यतः इन्हें विषहरण किया जाता है, उदाहरण के लिए ग्लूटाथियोन के साथ संयुग्मन द्वारा, लेकिन जब विषहरण अभिभूत हो जाता है या आनुवंशिक रूप से सीमित होता है, तो प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स प्रोटीन और अन्य मैक्रोमोलेक्यूल्स से सहसंयोजक रूप से बंधते हैं (विलियम्स और पार्क, 2002)। सहसंयोजक बंधन सीधे सेलुलर कार्य को बाधित कर सकता है और, मेजबान प्रोटीन को बदलकर, नियोएंटीजन बना सकता है। हैप्टेन परिकल्पना के तहत, इन दवा-प्रोटीन एडक्ट्स को अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा पहचाना जाता है, जो जैव-सक्रियण को प्रतिरक्षा-मध्यस्थता अतिसंवेदनशीलता और अंग चोट से जोड़ता है (नैसबिट एट अल।, 2001)। क्योंकि परिणाम जैव-सक्रियण, विषहरण और व्यक्तिगत प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाशीलता के संतुलन पर निर्भर करता है, जिसमें HLA जीनोटाइप शामिल है, ये प्रतिक्रियाएं विशिष्ट होती हैं, जो केवल उजागर लोगों के एक अल्पसंख्यक में होती हैं (यूट्रेक्ट, 2019; रुसमैन एट अल।, 2010)।

Clinical relevance

यह यांत्रिक ढांचा विशिष्ट प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं का एक बड़ा हिस्सा बताता है, जिसमें दवा-प्रेरित यकृत की चोट और गंभीर त्वचीय अतिसंवेदनशीलता के कई मामले शामिल हैं, और यह विकास के दौरान प्रतिक्रियाशील-मेटाबोलाइट गठन के लिए उम्मीदवार दवाओं की स्क्रीनिंग को प्रेरित करता है। यह प्रविष्टि बताती है कि प्रतिरक्षा-मध्यस्थता और प्रतिक्रियाशील-मेटाबोलाइट विषाक्तता को कैसे अवधारणाबद्ध और अध्ययन किया जाता है और यह व्यक्तिगत निदान या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Epidemiology

इस मार्ग द्वारा संचालित प्रतिक्रियाएं प्रति-रोगी आधार पर सामान्यतः दुर्लभ होती हैं और खुराक से काफी हद तक स्वतंत्र होती हैं, लेकिन वे गंभीर विशिष्ट प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं और विपणन के बाद दवा वापसी का एक महत्वपूर्ण हिस्सा बनती हैं। उनकी घटना मेजबान कारकों द्वारा दृढ़ता से संशोधित होती है, और कुछ HLA एलील्स विशेष दवाओं के लिए जोखिम में उल्लेखनीय वृद्धि से जुड़े होते हैं (रुसमैन एट अल।, 2010; यूट्रेक्ट, 2019)।

History

यह विचार कि प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स, न कि मूल दवाएं, कई विषाक्तताओं को रेखांकित करती हैं, बीसवीं सदी के मध्य और अंत के दवा-चयापचय अनुसंधान से उभरीं, जिसमें एसिटामिनोफेन जैव-सक्रियण और ग्लूटाथियोन की कमी एक परिभाषित उदाहरण के रूप में थी। हैप्टेन परिकल्पना ने इस रसायन विज्ञान को प्रतिरक्षा विज्ञान से जोड़ा, और बाद के फार्माकोजेनेटिक निष्कर्षों, विशेष रूप से HLA संघों ने इन प्रतिक्रियाओं की मेजबान-निर्भर, विशिष्ट प्रकृति को समझाने में मदद की (विलियम्स और पार्क, 2002; नैसबिट एट अल।, 2001; रुसमैन एट अल।, 2010)।

Debates

क्या प्रतिक्रियाशील-मेटाबोलाइट गठन विशिष्ट विषाक्तता का कारण बनने के लिए पर्याप्त है?

प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स और सहसंयोजक बंधन विशिष्ट प्रतिक्रियाओं से दृढ़ता से जुड़े हुए हैं, फिर भी कई दवाएं जो उन्हें बनाती हैं, अच्छी तरह से सहन की जाती हैं, इसलिए क्या जैव-सक्रियण आवश्यक, पर्याप्त, या केवल प्रतिरक्षा और मेजबान कारकों के साथ एक घटक है, इस पर अभी भी बहस जारी है।

Key figures

• B. Kevin Park
• Dean J. Naisbitt
• Dominic P. Williams
• Jack Uetrecht

Seminal works

• williams2002
• naisbitt2001

Frequently asked questions

प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट क्या है?

यह एक रासायनिक रूप से प्रतिक्रियाशील उत्पाद है जो तब बनता है जब शरीर एक दवा का चयापचय करता है। सुरक्षित रूप से साफ होने के बजाय, यह कोशिकाओं में प्रोटीन और अन्य अणुओं से बंध सकता है, जिससे चोट लग सकती है या प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया शुरू हो सकती है।

हैप्टेन परिकल्पना क्या है?

यह प्रस्तावित करता है कि एक छोटी प्रतिक्रियाशील दवा या मेटाबोलाइट, जो अपने आप में प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को ट्रिगर नहीं कर सकता है, एक मेजबान प्रोटीन से बंधकर इम्यूनोजेनिक बन जाता है। संयुक्त दवा-प्रोटीन संरचना को तब प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा विदेशी के रूप में पहचाना जाता है, जिससे एक प्रतिरक्षा-मध्यस्थता दवा प्रतिक्रिया होती है।