अभिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स और एडक्ट निर्माण

अभिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स रासायनिक रूप से अस्थिर, इलेक्ट्रोफिलिक या रेडिकल प्रजातियाँ होती हैं जो शरीर द्वारा किसी रसायन के जैव-रूपांतरण (biotransformation) के दौरान उत्पन्न होती हैं। क्योंकि वे अल्पकालिक होते हैं और न्यूक्लियोफाइल्स के प्रति अत्यधिक आकर्षित होते हैं, वे कोशिकीय मैक्रोमोलेक्यूल्स — प्रोटीन, डीएनए और लिपिड — के साथ अभिक्रिया करके सहसंयोजक एडक्ट्स (covalent adducts) बनाते हैं। यह उपापचयी सक्रियण (metabolic activation), या विषाक्तीकरण (toxication), एक केंद्रीय कारण है कि क्यों एक स्पष्ट रूप से हानिरहित मूल यौगिक कोशिकाओं के भीतर विषाक्त हो सकता है।

Definition

एक अभिक्रियाशील मेटाबोलाइट जैव-रूपांतरण का एक इलेक्ट्रोफिलिक या मुक्त-रेडिकल उत्पाद है जो कोशिकीय न्यूक्लियोफाइल्स जैसे प्रोटीन थायोल और डीएनए बेस के साथ सहसंयोजक रूप से जुड़ता है, जिससे एडक्ट्स बनते हैं जो विषाक्तता शुरू कर सकते हैं।

Scope

यह विषय बताता है कि अभिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स कैसे उत्पन्न होते हैं, उन्हें उत्पन्न करने वाले एंजाइम, वे किस प्रकार के सहसंयोजक एडक्ट्स बनाते हैं, और जैवसक्रियण (bioactivation) तथा विषहरण (detoxication) के बीच का संतुलन विषाक्तता को कैसे नियंत्रित करता है। यह रासायनिक विष विज्ञान के भीतर एक क्रियाविधि संबंधी संदर्भ है और रोगियों में दवा विषाक्तता के प्रबंधन के लिए कोई मार्गदर्शिका नहीं है।

Core questions

• कौन से एंजाइम स्थिर रसायनों को अभिक्रियाशील, इलेक्ट्रोफिलिक मेटाबोलाइट्स में परिवर्तित करते हैं?
• अभिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स किन मैक्रोमोलेक्यूलर लक्ष्यों से जुड़ते हैं, और इसके क्या परिणाम होते हैं?
• जैवसक्रियण और विषहरण के बीच का संतुलन कैसे निर्धारित करता है कि सहसंयोजक बंधन से चोट लगती है या नहीं?
• कुछ संरचनात्मक विशेषताएं (संरचनात्मक अलर्ट) अभिक्रियाशील-मेटाबोलाइट निर्माण से क्यों जुड़ी हैं?

Key concepts

• इलेक्ट्रोफाइल्स और न्यूक्लियोफाइल्स
• साइटोक्रोम P450 जैवसक्रियण
• सहसंयोजक प्रोटीन और डीएनए एडक्ट्स
• ग्लूटाथियोन संयुग्मन और विषहरण
• संरचनात्मक अलर्ट
• हैप्टेन निर्माण और इडियोसिंक्रेटिक प्रतिक्रियाएं

Key theories

उपापचयी सक्रियण के माध्यम से विषाक्तीकरण

साइटोक्रोम P450 और अन्य एंजाइम रसायनों को इलेक्ट्रोफिलिक प्रजातियों में ऑक्सीकृत कर सकते हैं; विषाक्तता इस जैवसक्रियण और विषहरण संयुग्मन, विशेष रूप से ग्लूटाथियोन के साथ, के बीच प्रतिस्पर्धा को दर्शाती है।

संरचनात्मक अलर्ट / अभिक्रियाशील मेटाबोलाइट अवधारणा

कुछ रासायनिक उपसंरचनाएं अभिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स में जैवसक्रियण के लिए प्रवृत्त होती हैं, और इन अलर्ट्स को पहचानने से सहसंयोजक-बंधन देयता का अनुमान लगाने में मदद मिलती है, हालांकि केवल सहसंयोजक बंधन हमेशा विषाक्तता की भविष्यवाणी नहीं करता है।

Mechanisms

जैव-रूपांतरण, विशेष रूप से साइटोक्रोम P450 एंजाइमों द्वारा ऑक्सीकरण, एक स्थिर रसायन को एक अभिक्रियाशील इलेक्ट्रोफाइल जैसे क्विनोन, एपॉक्साइड, या नाइट्रिनियम आयन, या एक मुक्त रेडिकल में परिवर्तित कर सकता है। ये मध्यवर्ती मैक्रोमोलेक्यूल्स पर इलेक्ट्रॉन-समृद्ध (न्यूक्लियोफिलिक) स्थलों की तलाश करते हैं, जिससे सहसंयोजक एडक्ट्स बनते हैं: प्रोटीन पर सिस्टीन थायोल और अन्य अवशेषों के साथ, और डीएनए पर बेस के साथ। कोशिकाएं इलेक्ट्रोफाइल्स से मुख्य रूप से ग्लूटाथियोन के साथ संयुग्मन (conjugation) के माध्यम से बचाव करती हैं; जब अभिक्रियाशील-मेटाबोलाइट उत्पादन इस सुरक्षात्मक क्षमता से अधिक हो जाता है, तो सहसंयोजक बंधन जमा होने लगता है। प्रोटीन एडक्ट्स महत्वपूर्ण एंजाइमों को निष्क्रिय कर सकते हैं, एंटीऑक्सीडेंट पूलों को कम कर सकते हैं, और — हैप्टेन (haptens) के रूप में कार्य करके — प्रतिरक्षा-मध्यस्थता वाली, इडियोसिंक्रेटिक प्रतिक्रियाओं को उत्तेजित कर सकते हैं, जबकि डीएनए एडक्ट्स यदि मरम्मत न किए जाएं तो उत्परिवर्तन (mutation) का कारण बन सकते हैं। एसिटामिनोफेन का उदाहरण, जिसमें ग्लूटाथियोन के समाप्त होने पर एक मामूली P450-व्युत्पन्न मेटाबोलाइट यकृत प्रोटीन के साथ सहसंयोजक रूप से जुड़ता है, इस क्रियाविधि का उत्कृष्ट उदाहरण है।

Clinical relevance

अभिक्रियाशील-मेटाबोलाइट का निर्माण यह समझाने में मदद करता है कि कुछ दवाएं और पर्यावरणीय रसायन यकृत और अन्य अंगों को क्यों चोट पहुँचाते हैं, और दवा सुरक्षा मूल्यांकन में जैवसक्रियण देयता (bioactivation liability) एक चिंता का विषय क्यों है। यह अवधारणा यहाँ क्रियाविधि संबंधी समझ और खतरे के तर्क के लिए प्रस्तुत की गई है, न कि अतिमात्रा या दवा-प्रेरित चोट के प्रबंधन के लिए नैदानिक मार्गदर्शन के रूप में।

Evidence & guidelines

यहां संक्षेपित क्रियाविधियां स्थापित जैव रासायनिक और औषधीय समीक्षा साहित्य और मानक विष विज्ञान पाठ्यपुस्तकों पर आधारित हैं; वे रोग-विशिष्ट नैदानिक दिशानिर्देशों के बजाय एक सामान्य क्रियाविधि संबंधी ढाँचे का वर्णन करते हैं।

History

बीसवीं सदी के मध्य में यह अहसास कि उपापचय रसायनों को केवल निष्क्रिय करने के बजाय सक्रिय भी कर सकता है, ने विष विज्ञान को नया आकार दिया। अभिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स द्वारा सहसंयोजक बंधन पर काम — 1970 के दशक में एसिटामिनोफेन हेपेटोटॉक्सिसिटी के अध्ययनों द्वारा उदाहरण — ने स्थापित किया कि विषाक्तता अक्सर किसी रसायन के उपापचयी भाग्य के एक छोटे, अभिक्रियाशील अंश पर निर्भर करती है, और संरचनात्मक-अलर्ट (structural-alert) अवधारणा ने बाद में दवा डिजाइन के लिए इस अंतर्दृष्टि को व्यवस्थित किया।

Debates

क्या सहसंयोजक बंधन मज़बूती से विषाक्तता की भविष्यवाणी करता है?

अभिक्रियाशील-मेटाबोलाइट का निर्माण और सहसंयोजक बंधन क्रियाविधि संबंधी रूप से महत्वपूर्ण हैं, लेकिन कई यौगिक जो एडक्ट्स बनाते हैं, वे स्पष्ट रूप से विषाक्त नहीं होते हैं; सहसंयोजक-बंधन परखें नैदानिक जोखिम की कितनी भविष्यवाणी करती हैं, यह अभी भी बहस का विषय है।

Key figures

• F. Peter Guengerich
• B. Kevin Park

Seminal works

• guengerich-2008
• park-2005
• stepan-2011

Frequently asked questions

उपापचयी सक्रियण क्या है?

यह वह प्रक्रिया है जिसके द्वारा एंजाइम अपेक्षाकृत स्थिर रसायन को एक अभिक्रियाशील, अक्सर इलेक्ट्रोफिलिक, मेटाबोलाइट में जैव-रूपांतरित करते हैं जो कोशिकीय अणुओं से सहसंयोजक रूप से जुड़ सकता है और चोट का कारण बन सकता है।

ग्लूटाथियोन यहाँ क्यों महत्वपूर्ण है?

ग्लूटाथियोन कई इलेक्ट्रोफिलिक मेटाबोलाइट्स को संयुग्मित और निष्क्रिय करता है; जब अभिक्रियाशील-मेटाबोलाइट उत्पादन ग्लूटाथियोन को समाप्त कर देता है, तो प्रोटीन और डीएनए से सहसंयोजक बंधन बढ़ जाता है और विषाक्तता की संभावना अधिक हो जाती है।