विषैले उपापचयज का निर्माण और जैवसक्रियण

जैवसक्रियण वह प्रक्रिया है जिसके द्वारा औषधि उपापचय एक अपेक्षाकृत हानिरहित मूल अणु को रासायनिक रूप से प्रतिक्रियाशील उपापचयज में परिवर्तित करता है जो क्षति पहुँचाने में सक्षम है। प्रतिक्रियाशील प्रजातियाँ जैसे एपॉक्साइड, क्विनोन, क्विनोन इमाइन और नाइट्रिनियम आयन प्रोटीन, डीएनए या अन्य कोशिकीय अणुओं से सहसंयोजक रूप से जुड़ सकते हैं, सुरक्षात्मक ग्लूटाथियोन को कम कर सकते हैं और ऊतक क्षति को ट्रिगर कर सकते हैं। क्योंकि वही उपापचयी एंजाइम जो दवाओं को विषमुक्त करते हैं, वे इन प्रतिक्रियाशील मध्यवर्ती को भी उत्पन्न कर सकते हैं, जैवसक्रियण औषधि-प्रेरित विषाक्तता को समझने में एक केंद्रीय चिंता का विषय है।

Definition

जैवसक्रियण (विषैले उपापचयज का निर्माण) एक औषधि का रासायनिक रूप से प्रतिक्रियाशील उपापचयज में उपापचयी रूपांतरण है जो कोशिकीय मैक्रोमोलेक्यूल्स से सहसंयोजक रूप से जुड़ सकता है या ऑक्सीडेटिव तनाव उत्पन्न कर सकता है, जो सुरक्षात्मक सुरक्षा के अधिक होने पर औषधि-प्रेरित विषाक्तता में योगदान देता है।

Scope

यह विषय बताता है कि कैसे उपापचय — विशेष रूप से साइटोक्रोम P450 ऑक्सीकरण — प्रतिक्रियाशील उपापचयज उत्पन्न कर सकता है, प्रतिक्रियाशील प्रजातियों के रासायनिक वर्ग, सहसंयोजक बंधन और ऑक्सीडेटिव तनाव के कोशिकीय परिणाम, और ग्लूटाथियोन संयुग्मन की सुरक्षात्मक भूमिका। यह औषधि उपापचय के भीतर एक रासायनिक और विष विज्ञान संबंधी विषय है; यह जैवसक्रियण के तंत्रों की व्याख्या करता है और नैदानिक मार्गदर्शन नहीं है।

Core questions

• उपापचय एक स्थिर औषधि को एक प्रतिक्रियाशील, संभावित विषैले उपापचयज में कैसे बदलता है?
• प्रतिक्रियाशील उपापचयज के कौन से रासायनिक वर्ग सबसे महत्वपूर्ण हैं?
• एक बार बनने के बाद प्रतिक्रियाशील उपापचयज कोशिकाओं को कैसे चोट पहुँचाते हैं?
• कौन से सुरक्षात्मक तंत्र, जैसे ग्लूटाथियोन संयुग्मन, उनके प्रभावों को सीमित करते हैं?
• औषधि डिजाइन और विष विज्ञान में जैवसक्रियण क्यों मायने रखता है?

Key concepts

• जैवसक्रियण
• प्रतिक्रियाशील उपापचयज
• इलेक्ट्रोफाइल (एपॉक्साइड, क्विनोन, क्विनोन इमाइन)
• प्रोटीन और डीएनए से सहसंयोजक बंधन
• ग्लूटाथियोन की कमी
• ऑक्सीडेटिव तनाव
• विषहरण बनाम विषाक्तता संतुलन
• असामान्य औषधि विषाक्तता

Mechanisms

प्रतिक्रियाशील उपापचयज आमतौर पर तब उत्पन्न होते हैं जब एक ऑक्सीडेटिव एंजाइम — अक्सर एक साइटोक्रोम P450 — एक स्थिर कार्यात्मक समूह को एक इलेक्ट्रोफिलिक प्रजाति में परिवर्तित करता है। सुगंधित वलयों को एरीन ऑक्साइड (एपॉक्साइड), फिनोल और एमिनोफेनोल को क्विनोन और क्विनोन इमाइन में, और कुछ एमाइन को नाइट्रिनियम आयनों में ऑक्सीकृत किया जा सकता है; ऐसे इलेक्ट्रोफाइल प्रोटीन, न्यूक्लिक एसिड और ग्लूटाथियोन पर न्यूक्लियोफिलिक साइटों के साथ प्रतिक्रिया करते हैं। ग्लूटाथियोन एस-ट्रांसफरेज़ द्वारा उत्प्रेरित ग्लूटाथियोन संयुग्मन, सामान्यतः इन प्रजातियों को फँसाता और विषमुक्त करता है, लेकिन जब प्रतिक्रियाशील-उपापचयज का निर्माण इस सुरक्षा से अधिक हो जाता है, तो ग्लूटाथियोन कम हो जाता है और इलेक्ट्रोफाइल कोशिकीय मैक्रोमोलेक्यूल्स से सहसंयोजक रूप से जुड़ जाते हैं, जिससे प्रोटीन एडक्ट्स उत्पन्न होते हैं, कार्य बाधित होता है, और ऑक्सीडेटिव तनाव उत्पन्न होता है। परिणामी चोट — और कुछ मामलों में प्रोटीन का हैप्टेनेशन जो एक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को उत्तेजित कर सकता है — औषधि-प्रेरित अंग विषाक्तता के कई रूपों के लिए एक यांत्रिक आधार प्रदान करता है। विषाक्तता और विषहरण के बीच संतुलन, न कि केवल मूल औषधि, अक्सर परिणाम निर्धारित करता है।

Clinical relevance

जैवसक्रियण बताता है कि क्यों कुछ दवाएं जो स्वयं सौम्य होती हैं, अपने उपापचयज के माध्यम से अंग क्षति का कारण बन सकती हैं, और क्यों प्रतिक्रियाशील-उपापचयज के निर्माण और सुरक्षात्मक संयुग्मन के बीच संतुलन का अध्ययन दवा विकास के दौरान विषाक्तता के जोखिम को इंगित करने के लिए किया जाता है। यह उपापचय की रसायन विज्ञान को सुरक्षा से जोड़ता है। यह प्रविष्टि इन तंत्रों को संदर्भ ज्ञान के रूप में प्रस्तुत करती है; यह बताती है कि विषाक्तता कैसे उत्पन्न हो सकती है और यह व्यक्तिगत नैदानिक या उपचार सलाह का स्रोत नहीं है।

Evidence & guidelines

जैवसक्रियण पर साक्ष्य इन विट्रो प्रतिक्रियाशील-उपापचयज ट्रैपिंग और सहसंयोजक-बंधन अध्ययनों, यांत्रिक विष विज्ञान, और औषधि-प्रेरित अंग क्षति के मामले विश्लेषण से आते हैं, जिन्हें औषधि-उपापचय और रासायनिक-विष विज्ञान समीक्षाओं में संश्लेषित किया गया है। औषधि-विकास अभ्यास में प्रतिक्रियाशील-उपापचयज क्षमता के लिए स्क्रीनिंग शामिल है, लेकिन यह विषय प्रविष्टि एक शैक्षिक अवलोकन है न कि एक प्रोटोकॉल।

History

यह विचार कि उपापचय विषाक्तता को हटाने के बजाय उत्पन्न कर सकता है, 1970 के दशक से आकार लेने लगा, जब एसिटामिनोफेन हेपेटोटॉक्सिसिटी के अध्ययनों से पता चला कि एक साइटोक्रोम P450-जनित प्रतिक्रियाशील उपापचयज यकृत ग्लूटाथियोन को कम करता है और यकृत प्रोटीन से सहसंयोजक रूप से जुड़ता है। इस कार्य ने जैवसक्रियण और विषाक्तता-विषहरण संतुलन की अवधारणा को स्थापित किया, जिसे कई अन्य दवाओं तक बढ़ाया गया और रासायनिक विष विज्ञान और औषधि सुरक्षा में एक मान्यता प्राप्त विचार बन गया।

Debates

प्रतिक्रियाशील-उपापचयज का निर्माण वास्तविक औषधि विषाक्तता का कितनी अच्छी तरह अनुमान लगाता है?

कई दवाएं इन विट्रो में प्रतिक्रियाशील उपापचयज बनाती हैं फिर भी नैदानिक रूप से सुरक्षित होती हैं, इसलिए जैवसक्रियण स्क्रीनिंग वास्तविक दुनिया की अंग क्षति का कितना अनुमान लगाती है — और इसे खुराक और अन्य कारकों के मुकाबले कैसे तौला जाए — यह कार्यप्रणाली चर्चा का एक क्षेत्र बना हुआ है।

Key figures

• B. Kevin Park
• F. Peter Guengerich
• Munir Pirmohamed
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• park-2005
• guengerich-2007

Frequently asked questions

विषहरण और जैवसक्रियण में क्या अंतर है?

विषहरण एक औषधि को कम हानिकारक, अधिक उत्सर्जित होने वाले उपापचयज में परिवर्तित करता है, जबकि जैवसक्रियण इसके विपरीत करता है — एक रासायनिक रूप से प्रतिक्रियाशील उपापचयज का उत्पादन करता है जो कोशिकाओं को नुकसान पहुंचा सकता है; एक ही एंजाइम सब्सट्रेट के आधार पर दोनों में से कोई भी कर सकता है।

इस संदर्भ में ग्लूटाथियोन क्यों महत्वपूर्ण है?

ग्लूटाथियोन कई प्रतिक्रियाशील इलेक्ट्रोफिलिक उपापचयज को संयुग्मित और निष्क्रिय करता है, इसलिए यह एक प्रमुख सुरक्षात्मक रक्षा है; जब प्रतिक्रियाशील-उपापचयज का निर्माण ग्लूटाथियोन को उसके पुनःपूर्ति की तुलना में तेजी से कम करता है, तो अनबाउंड इलेक्ट्रोफाइल कोशिकीय अणुओं से जुड़ सकते हैं और चोट का कारण बन सकते हैं।