चरण II चयापचय: संयुग्मन अभिक्रियाएँ

चरण II चयापचय में औषधि जैव-रूपांतरण की संयुग्मन अभिक्रियाएँ शामिल हैं, जिसमें एक औषधि या उसका चरण I मेटाबोलाइट एक अंतर्जात अणु — ग्लूकोरोनाइड अम्ल, सल्फेट, ग्लूटाथियोन, एक अमीनो अम्ल, या एक एसिटाइल या मिथाइल समूह से सहसंयोजक रूप से जुड़ता है। यूडीपी-ग्लूकोरोनाइलट्रांसफरेज़ जैसे एंजाइमों द्वारा उत्प्रेरित ये स्थानांतरण, सामान्यतः एक अधिक जल-घुलनशील, आसानी से उत्सर्जित होने वाला, और आमतौर पर कम सक्रिय उत्पाद उत्पन्न करते हैं। संयुग्मन कई दवाओं के उन्मूलन को पूरा करने और प्रतिक्रियाशील मध्यवर्ती को विषहरण करने के लिए शरीर का प्रमुख मार्ग है।

Definition

चरण II चयापचय संयुग्मन अभिक्रियाओं का एक समूह है जिसमें एक ट्रांसफरेज़ एंजाइम एक अंतर्जात ध्रुवीय समूह (जैसे ग्लूकोरोनाइड अम्ल, सल्फेट, ग्लूटाथियोन, एसिटाइल, या मिथाइल) को एक औषधि या उसके चरण I मेटाबोलाइट से जोड़ता है, जिससे सामान्यतः एक अधिक जल-घुलनशील, अधिक आसानी से उत्सर्जित होने वाला, और आमतौर पर कम सक्रिय संयुग्म प्राप्त होता है।

Scope

यह विषय प्रमुख संयुग्मन मार्गों और उनके ट्रांसफरेज़ एंजाइमों — ग्लूकोरोनाइडेशन, सल्फेशन, ग्लूटाथियोन संयुग्मन, एसिटिलेशन और मेथिलिकरण — और विषहरण तथा उत्सर्जन में संयुग्मन की भूमिका को शामिल करता है। यह चरण II को एक रासायनिक और औषधीय विषय के रूप में मानता है जो सामान्यतः चरण I कार्यात्मकता का अनुसरण करता है; यह नैदानिक खुराक मार्गदर्शन नहीं है।

Core questions

• कौन सा रासायनिक परिवर्तन चरण II संयुग्मन अभिक्रिया को परिभाषित करता है?
• कौन से ट्रांसफरेज़ एंजाइम प्रमुख संयुग्मन मार्ग संचालित करते हैं?
• संयुग्मन सामान्यतः जल घुलनशीलता क्यों बढ़ाता है और उत्सर्जन में सहायता क्यों करता है?
• ग्लूटाथियोन संयुग्मन प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स के विषहरण में कैसे योगदान देता है?
• एक संयुग्म कब गतिविधि बनाए रख सकता है या विषाक्तता में योगदान कर सकता है?

Key concepts

• संयुग्मन अभिक्रियाएँ
• ग्लूकोरोनाइडेशन (UGT एंजाइम)
• सल्फेशन (सल्फेट्रांसफरेज़)
• ग्लूटाथियोन संयुग्मन (GST एंजाइम)
• एन-एसिटिलेशन
• मेथिलिकरण
• सहकारक (UDPGA, PAPS, ग्लूटाथियोन)
• विषहरण और उत्सर्जन
• एसिल ग्लूकोरोनाइड्स और प्रतिक्रियाशील संयुग्म

Mechanisms

एक संयुग्मन अभिक्रिया में एक ट्रांसफरेज़ एंजाइम औषधि पर एक न्यूक्लियोफिलिक या इलेक्ट्रोफिलिक साइट से एक सक्रिय अंतर्जात समूह को जोड़ता है। ग्लूकोरोनाइडेशन, मात्रात्मक रूप से प्रमुख मार्ग, सहकारक के रूप में यूडीपी-ग्लूकोरोनाइड अम्ल और हाइड्रॉक्सिल, कार्बोक्सिल, अमीनो, या थायोल कार्यों में एक ग्लूकोरोनाइल समूह जोड़ने के लिए यूडीपी-ग्लूकोरोनाइलट्रांसफरेज़ (UGTs) का उपयोग करता है। सल्फेशन पीएपीएस से सल्फेट्रांसफरेज़ के माध्यम से एक सल्फेट समूह को स्थानांतरित करता है; ग्लूटाथियोन एस-ट्रांसफरेज़ द्वारा उत्प्रेरित ग्लूटाथियोन संयुग्मन, इलेक्ट्रोफिलिक और प्रतिक्रियाशील प्रजातियों को पकड़ता है और एक प्रमुख विषहरण मार्ग है; एसिटिलेशन और मेथिलिकरण क्रमशः एसिटाइल और मिथाइल समूहों को स्थानांतरित करते हैं। अधिकांश संयुग्म काफी अधिक हाइड्रोफिलिक होते हैं और मूत्र या पित्त में उत्सर्जित होते हैं, हालांकि कुछ उत्पाद — जैसे कुछ एसिल ग्लूकोरोनाइड्स — रासायनिक रूप से प्रतिक्रियाशील होते हैं, यह दर्शाता है कि संयुग्मन हमेशा एक विषहरण कदम नहीं होता है।

Clinical relevance

चरण II संयुग्मन कई दवाओं के उन्मूलन और प्रतिक्रियाशील चरण I मेटाबोलाइट्स के सुरक्षित निष्कासन को निर्धारित करता है, और संयुग्मन एंजाइमों (उदाहरण के लिए UGT गतिविधि) में आनुवंशिक या विकासात्मक अंतर कुछ दवाओं के प्रबंधन में अंतर-व्यक्तिगत परिवर्तनशीलता में योगदान करते हैं। यह मार्ग इसलिए भी महत्वपूर्ण है क्योंकि ग्लूटाथियोन संयुग्मन प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स से बचाव करता है। यह प्रविष्टि इन रासायनिक तंत्रों को संदर्भ ज्ञान के रूप में प्रस्तुत करती है और व्यक्तिगत खुराक या उपचार सलाह का स्रोत नहीं है।

Evidence & guidelines

चरण II मार्गों की समझ ट्रांसफरेज़ परिवारों के एंजाइम संबंधी और आणविक अध्ययनों, इन विट्रो संयुग्मन परख, और मानव फार्माकोकाइनेटिक डेटा पर आधारित है, जिसे औषधि-चयापचय समीक्षाओं और ग्रंथों में संश्लेषित किया गया है। नियामक चयापचय और औषधि-अंतःक्रिया मार्गदर्शन में संयुग्मन मार्ग शामिल हैं, लेकिन यह विषय प्रविष्टि एक प्रोटोकॉल के बजाय एक शैक्षिक अवलोकन है।

History

संयुग्मन औषधि चयापचय के सबसे पहले पहचाने गए रूपों में से एक था: उन्नीसवीं शताब्दी में बेंजोइक अम्ल और ग्लाइसिन से हिप्प्यूरिक अम्ल का संश्लेषण एक संयुग्मन अभिक्रिया का प्रारंभिक प्रदर्शन था। बीसवीं शताब्दी के मध्य में आर. टी. विलियम्स के वर्गीकरण ने संयुग्मन को जैव-रूपांतरण के चरण II के रूप में रखा, और यूजीटी, सल्फेट्रांसफरेज़, ग्लूटाथियोन एस-ट्रांसफरेज़, और एन-एसिटाइलट्रांसफरेज़ जीन परिवारों के बाद के आणविक क्लोनिंग ने इस क्षेत्र को एक परिभाषित एंजाइम संबंधी विज्ञान में बदल दिया।

Key figures

• Robert H. Tukey
• Christian P. Strassburg
• Bernard Testa
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• tukey-strassburg-2000

Frequently asked questions

चरण II चयापचय को अक्सर 'संश्लेषित' चरण क्यों कहा जाता है?

क्योंकि संयुग्मन औषधि और एक अंतर्जात अणु के बीच एक नया सहसंयोजक बंधन बनाता है, जिससे एक बड़ा, अधिक जल-घुलनशील उत्पाद बनता है, जो चरण I की कार्यात्मकता रसायन विज्ञान के विपरीत है।

क्या संयुग्मन हमेशा एक औषधि को विषहरण करता है?

आमतौर पर यह एक निष्क्रिय, आसानी से उत्सर्जित होने वाला संयुग्म उत्पन्न करता है, लेकिन कुछ संयुग्म — जैसे कुछ एसिल ग्लूकोरोनाइड्स — रासायनिक रूप से प्रतिक्रियाशील होते हैं, इसलिए संयुग्मन हमेशा एक विषहरण कदम नहीं होता है।