दवा-चयापचय एंजाइम वेरिएंट

अधिकांश दवाएं शरीर से निकलने से पहले रासायनिक रूप से परिवर्तित हो जाती हैं, मुख्यतः साइटोक्रोम P450 (CYP) परिवार के प्रभुत्व वाले चयापचय एंजाइमों के एक समूह द्वारा। इन एंजाइमों को एन्कोड करने वाले जीनों में वंशानुगत भिन्नता यह बदल देती है कि कोई दवा कितनी जल्दी टूटती या सक्रिय होती है, और यह परिवर्तनीय दवा प्रतिक्रिया के सबसे अच्छी तरह से वर्णित स्रोतों में से एक है। यह विषय प्रमुख दवा-चयापचय एंजाइम वेरिएंट और उनके द्वारा परिभाषित मेटाबोलाइज़र फेनोटाइप को शामिल करता है।

Definition

दवा-चयापचय एंजाइम वेरिएंट उन एंजाइमों को एन्कोड करने वाले जीनों में वंशानुगत अंतर हैं जो दवाओं का जैव-रूपांतरण करते हैं — सबसे प्रमुख रूप से साइटोक्रोम P450 एंजाइम — जो एंजाइम गतिविधि को बढ़ाते, घटाते या समाप्त करते हैं और इस प्रकार दवा के चयापचय और परिणामस्वरूप एक्सपोजर को बदलते हैं।

Scope

यह प्रविष्टि प्रमुख चरण I (ऑक्सीडेटिव, मुख्य रूप से साइटोक्रोम P450) और चरण II (संयुग्मन) दवा-चयापचय एंजाइमों, सामान्य वेरिएंट एलील्स के कार्यात्मक परिणामों, और जीनोटाइप से प्राप्त खराब, मध्यवर्ती, सामान्य और अति-तेज मेटाबोलाइज़र फेनोटाइप को कवर करती है। यह एक संदर्भ अवलोकन है और दवा-विशिष्ट खुराक निर्देश नहीं देता है।

Core questions

• कौन से एंजाइम अधिकांश चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक दवा चयापचय करते हैं?
• वेरिएंट एलील्स एंजाइम गतिविधि को कैसे बदलते हैं?
• जीनोटाइप को मेटाबोलाइज़र फेनोटाइप में कैसे अनुवादित किया जाता है?
• एक प्रोड्रग बनाम एक सक्रिय दवा के लिए समान मेटाबोलाइज़र स्थिति के विपरीत परिणाम क्यों होते हैं?

Key concepts

• साइटोक्रोम P450 (CYP) एंजाइम परिवार
• चरण I और चरण II चयापचय
• मेटाबोलाइज़र फेनोटाइप: खराब, मध्यवर्ती, सामान्य, अति-तेज
• स्टार-एलील नामकरण और गतिविधि स्कोर
• प्रोड्रग सक्रियण बनाम दवा निष्क्रियता
• जीन दोहराव और विलोपन (कॉपी-नंबर भिन्नता)
• दवा अंतःक्रियाओं द्वारा फेनोकनवर्जन

Mechanisms

दवा चयापचय को पारंपरिक रूप से चरण I प्रतिक्रियाओं (अक्सर CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, और CYP3A4/5 जैसे साइटोक्रोम P450 एंजाइमों द्वारा ऑक्सीकरण) और चरण II संयुग्मन प्रतिक्रियाओं (जैसे UGT एंजाइमों द्वारा ग्लूकोरोनाइडेशन या TPMT द्वारा थायोप्यूरिन मेथिलिकरण) में विभाजित किया जाता है। वेरिएंट एलील्स एंजाइम के कार्य को कम या समाप्त कर सकते हैं, जबकि जीन दोहराव इसे बढ़ा सकता है; इन्हें गतिविधि स्कोर के रूप में संक्षेपित किया जाता है और मेटाबोलाइज़र फेनोटाइप में अनुवादित किया जाता है। एक दवा के लिए जो एक एंजाइम द्वारा निष्क्रिय हो जाती है, कम गतिविधि एक्सपोजर और एकाग्रता-संबंधी विषाक्तता के जोखिम को बढ़ाती है, जबकि एक प्रोड्रग के लिए जिसे एंजाइम सक्रिय करता है, कम गतिविधि सक्रिय यौगिक के निर्माण को कम करती है और प्रभावकारिता को कम कर सकती है — इसलिए नैदानिक दिशा इस बात पर निर्भर करती है कि एंजाइम दवा को निष्क्रिय करता है या सक्रिय करता है (Ingelman-Sundberg, 2004; Evans & McLeod, 2003)। जीनोटाइप से अनुमानित एंजाइम गतिविधि को सह-प्रशासित अवरोधकों या प्रेरकों द्वारा भी संशोधित किया जा सकता है, एक घटना जिसे फेनोकनवर्जन (phenoconversion) कहा जाता है।

Clinical relevance

एंजाइम-वेरिएंट फेनोटाइप का ज्ञान यह समझाने में मदद करता है कि कुछ रोगियों को मानक खुराक पर कम प्रभावकारिता या एकाग्रता-निर्भर प्रतिकूल प्रभाव क्यों अनुभव होते हैं, और जीनोटाइप-जागरूक मूल्यांकन के लिए तर्क को सूचित करता है। यह प्रविष्टि तंत्र का एक संदर्भ विवरण है; यह व्यक्तिगत खुराक निर्णयों का आधार नहीं है, जो मान्य दिशानिर्देशों और नैदानिक मूल्यांकन पर निर्भर करते हैं।

Epidemiology

प्रमुख दवा-चयापचय एंजाइमों के वेरिएंट एलील्स सामान्य हैं, और बड़े अनुक्रमण अध्ययनों से पता चलता है कि उनकी आवृत्तियाँ — और खराब, मध्यवर्ती और अति-तेज मेटाबोलाइज़र के परिणामस्वरूप अनुपात — दुनिया भर की आबादी में काफी भिन्न होते हैं, जिसमें कई कार्यात्मक रूप से महत्वपूर्ण दुर्लभ वेरिएंट विशेष वंशों में केंद्रित होते हैं (Zhou, Ingelman-Sundberg & Lauschke, 2017)।

Evidence & guidelines

क्लिनिकल फार्माकोजेनेटिक्स इम्प्लीमेंटेशन कंसोर्टियम (CPIC) और संबंधित निकाय सहकर्मी-समीक्षित दिशानिर्देश प्रकाशित करते हैं जो CYP2D6 और CYP2C19 जैसे एंजाइमों के लिए मेटाबोलाइज़र फेनोटाइप को विशिष्ट दवा वर्गों के लिए निर्धारित विचारों में अनुवादित करते हैं, वर्गीकृत, नियमित रूप से अद्यतन संदर्भ मानक प्रदान करते हैं (Hicks et al., 2015)।

History

दवा चयापचय में वंशानुगत अंतर को बीसवीं सदी के मध्य में परिवर्तनीय आइसोनियाज़िड एसिटिलेशन और डेब्रीसोक्विन हाइड्रॉक्सिलेशन के अवलोकनों से पहचाना गया था, बाद वाले ने CYP2D6 बहुरूपता के लक्षण वर्णन का नेतृत्व किया। साइटोक्रोम P450 जीनों के आणविक क्लोनिंग और, बाद में, जनसंख्या-स्तर के अनुक्रमण ने इसे एंजाइम-वेरिएंट एलील्स और उनके वैश्विक वितरण की एक विस्तृत सूची में विस्तारित किया।

Debates

दुर्लभ और नए एंजाइम वेरिएंट को कैसे वर्गीकृत किया जाना चाहिए?

जनसंख्या अनुक्रमण से अनिश्चित कार्य के कई दुर्लभ वेरिएंट सामने आते हैं जो स्थापित स्टार-एलील प्रणालियों से बाहर आते हैं, और उनके कार्यात्मक प्रभाव को निर्धारित करने और उन्हें फेनोटाइप भविष्यवाणी में शामिल करने के तरीके काम का एक सक्रिय क्षेत्र बने हुए हैं।

Key figures

• Magnus Ingelman-Sundberg
• William Evans
• Mary Relling
• Volker Lauschke

Seminal works

• ingelman-sundberg-2004
• evans-mcleod-2003
• zhou-2017

Frequently asked questions

'खराब मेटाबोलाइज़र' होने का क्या मतलब है?

यह एक फेनोटाइप का वर्णन करता है, जो जीनोटाइप से अनुमानित होता है, जिसमें एक विशेष चयापचय एंजाइम की गतिविधि काफी कम या अनुपस्थित होती है, इसलिए उस एंजाइम द्वारा संसाधित दवाएं धीमी गति से साफ होती हैं या, प्रोड्रग्स के लिए, कम सक्रिय होती हैं।

फार्माकोजेनोमिक्स में CYP2D6 पर इतनी बार चर्चा क्यों की जाती है?

CYP2D6 आमतौर पर इस्तेमाल की जाने वाली दवाओं के एक बड़े हिस्से का चयापचय करता है, यह एलील्स के साथ अत्यधिक बहुरूपी है जो कोई गतिविधि से लेकर जीन दोहराव तक होते हैं, और इसलिए मेटाबोलाइज़र फेनोटाइप का एक विस्तृत स्पेक्ट्रम उत्पन्न करता है।