चरण I उपापचय: ऑक्सीकरण और अपचयन

चरण I उपापचय में औषधि जैव-रूपांतरण की कार्यात्मकता प्रतिक्रियाएँ शामिल हैं — ऑक्सीकरण, अपचयन और जल-अपघटन — जो एक प्रतिक्रियाशील रासायनिक समूह जैसे हाइड्रॉक्सिल, अमीनो या कार्बोक्सिल समूह को प्रस्तुत या अनावृत करती हैं। ये प्रतिक्रियाएँ, जिनमें साइटोक्रोम P450 एंजाइमों द्वारा उत्प्रेरित ऑक्सीकरण का प्रभुत्व है, एक औषधि की ध्रुवीयता को मामूली रूप से बढ़ाती हैं और अक्सर इसे चरण II की संयुग्मन प्रतिक्रियाओं के लिए तैयार करती हैं। चरण I एक औषधि को निष्क्रिय कर सकता है, एक प्रोड्रग को सक्रिय कर सकता है, या प्रतिक्रियाशील मध्यवर्ती उत्पन्न कर सकता है।

Definition

चरण I उपापचय कार्यात्मकता प्रतिक्रियाओं का एक समूह है — ऑक्सीकरण, अपचयन और जल-अपघटन — जो एक औषधि पर एक ध्रुवीय कार्यात्मक समूह को जोड़ते या अनावृत करते हैं, आमतौर पर साइटोक्रोम P450 और अन्य ऑक्सीडोरिडक्टेस एंजाइमों के माध्यम से, इसकी गतिविधि को बदलते हैं और इसे उत्सर्जन या आगे संयुग्मन के लिए तैयार करते हैं।

Scope

यह विषय चरण I प्रतिक्रियाओं के रसायन विज्ञान को शामिल करता है, विशेष रूप से साइटोक्रोम P450-उत्प्रेरित ऑक्सीकरण (हाइड्रॉक्सिलेशन, डीएल्किलेशन, एपॉक्सीडेशन, हेटेरोएटम ऑक्सीकरण) के साथ-साथ अपचयन और गैर-CYP ऑक्सीडोरिडक्टेस जैसे फ्लेविन-युक्त मोनोऑक्सीजिनेस के योगदान को भी। यह चरण I को औषधि उपापचय के भीतर एक रासायनिक और औषधीय विषय के रूप में मानता है, जो चरण II संयुग्मन से अलग है लेकिन उसमें योगदान देता है; यह नैदानिक खुराक मार्गदर्शन नहीं है।

Core questions

• चरण I कार्यात्मकता प्रतिक्रिया को कौन से रासायनिक परिवर्तन परिभाषित करते हैं?
• साइटोक्रोम P450-उत्प्रेरित ऑक्सीकरण प्रमुख चरण I मार्ग क्यों है?
• अपचयन और जल-अपघटन चरण I उपापचय में कैसे योगदान करते हैं?
• एक चरण I प्रतिक्रिया कब एक औषधि को निष्क्रिय, सक्रिय या जैवसक्रिय करती है?
• चरण I उपापचय बाद के चरण II संयुग्मन से कैसे संबंधित है?

Key concepts

• कार्यात्मकता प्रतिक्रियाएँ
• साइटोक्रोम P450 ऑक्सीकरण
• हाइड्रॉक्सिलेशन और डीएल्किलेशन
• एपॉक्सीडेशन और हेटेरोएटम ऑक्सीकरण
• अपचयन प्रतिक्रियाएँ
• जल-अपघटन (एस्टरेज़ और एमिडेज़)
• फ्लेविन-युक्त मोनोऑक्सीजिनेस
• प्रतिक्रियाशील मध्यवर्ती
• प्रोड्रग सक्रियण

Mechanisms

अधिकांश चरण I उपापचय ऑक्सीडेटिव होता है और साइटोक्रोम P450 मोनोऑक्सीजिनेस द्वारा किया जाता है, जो आणविक ऑक्सीजन और NADPH का उपयोग करके सब्सट्रेट में एक एकल ऑक्सीजन परमाणु डालते हैं। विशिष्ट प्रतिक्रियाओं में एलिफैटिक और एरोमैटिक हाइड्रॉक्सिलेशन, N- और O-डीएल्किलेशन, दोहरे बंधों का एपॉक्सीडेशन, और नाइट्रोजन और सल्फर हेटेरोएटम का ऑक्सीकरण शामिल हैं; अन्य ऑक्सीडोरिडक्टेस जैसे फ्लेविन-युक्त मोनोऑक्सीजिनेस और मोनोमाइन ऑक्सीडेस विशेष सब्सट्रेट्स में योगदान करते हैं। अपचायक प्रतिक्रियाएँ (नाइट्रो, एज़ो और कार्बोनिल समूहों की) और जल-अपघटनीय प्रतिक्रियाएँ (एस्टरेज़ और एमिडेज़ द्वारा एस्टर और एमाइड्स का विखंडन) कार्यात्मकता प्रदर्शनों की सूची को पूरा करती हैं। शुद्ध प्रभाव एक अधिक ध्रुवीय मेटाबोलाइट है जिसमें चरण II संयुग्मन के लिए एक हैंडल होता है; जहाँ ऑक्सीकरण एक इलेक्ट्रोफिलिक प्रजाति जैसे एरेन ऑक्साइड या क्विनोन का उत्पादन करता है, वहीं वही रसायन विज्ञान जैवसक्रियण और विषाक्तता का आधार बन सकता है।

Clinical relevance

चरण I उपापचय यह नियंत्रित करता है कि कई औषधियाँ कितनी जल्दी साफ होती हैं और यह वह चरण है जो अक्सर एंजाइम प्रेरण या अवरोधन और CYP एंजाइमों में आनुवंशिक अंतरों से बदल जाता है, जो औषधि प्रतिक्रिया में अंतर-व्यक्तिगत परिवर्तनशीलता को समझाने में मदद करता है। यह वह मार्ग भी है जिसके द्वारा कई प्रोड्रग्स सक्रिय होते हैं और जिसके द्वारा कुछ औषधियाँ प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स बनाती हैं। यह प्रविष्टि संदर्भ ज्ञान के रूप में उन रासायनिक तंत्रों की व्याख्या करती है और व्यक्तिगत खुराक या उपचार सलाह प्रदान नहीं करती है।

Evidence & guidelines

चरण I मार्गों पर साक्ष्य मुख्य रूप से पुनर्संयोजक एंजाइमों, यकृत माइक्रोसोम और हेपेटोसाइट्स के साथ इन विट्रो अध्ययनों से आता है, जो मानव फार्माकोकाइनेटिक डेटा और संरचना-गतिविधि विश्लेषण द्वारा पूरक है, जैसा कि औषधि-उपापचय समीक्षाओं और ग्रंथों में संश्लेषित किया गया है। नियामक औषधि-उपापचय और औषधि-अंतःक्रिया मार्गदर्शन (उदाहरण के लिए यूएस एफडीए और ईएमए से) इस साक्ष्य पर आधारित है, लेकिन विषय प्रविष्टि एक शैक्षिक अवलोकन है न कि एक प्रोटोकॉल।

History

चरण I और चरण II को बीसवीं शताब्दी के मध्य में जैव-रूपांतरण के कार्यात्मकता और संयुग्मन चरणों के रूप में वैचारिक रूप से प्रतिष्ठित किया गया था। 1960 के दशक की शुरुआत में माइक्रोसोमल औषधि ऑक्सीकरण के लिए जिम्मेदार ऑक्सीजन-सक्रियण वर्णक के रूप में साइटोक्रोम P450 की पहचान, और इसके उत्प्रेरक चक्र के बाद के यांत्रिक अध्ययन ने ऑक्सीकरण को केंद्रीय चरण I प्रक्रिया के रूप में स्थापित किया और इन प्रतिक्रियाओं के रसायन विज्ञान को आधुनिक औषधि उपापचय की नींव बनाया।

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Bernard Testa
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

ऑक्सीकरण सबसे आम चरण I प्रतिक्रिया क्यों है?

क्योंकि साइटोक्रोम P450 एंजाइम परिवार यकृत में प्रचुर मात्रा में होता है और व्यापक रूप से सब्सट्रेट-सहिष्णु होता है, हाइड्रॉक्सिलेशन और डीएल्किलेशन जैसी ऑक्सीडेटिव प्रतिक्रियाएँ औषधि कार्यात्मकता का एक बड़ा हिस्सा संभालती हैं।

क्या हर औषधि चरण II से पहले चरण I से गुजरती है?

नहीं। कई औषधियों में पहले से ही एक उपयुक्त कार्यात्मक समूह होता है और वे सीधे चरण II में संयुग्मित होती हैं, जबकि अन्य अपरिवर्तित समाप्त हो जाती हैं; चरण I चरण II से पहले तभी होता है जब पहले एक कार्यात्मक हैंडल जोड़ा या अनावृत किया जाना चाहिए।