साइटोक्रोम P450 प्रणाली और औषधि अंतःक्रियाएँ

साइटोक्रोम P450 (CYP) एंजाइम हीम-युक्त मोनोऑक्सीजिनेज़ का एक सुपरफ़ैमिली है जो मानव यकृत और आंत में अधिकांश ऑक्सीडेटिव औषधि चयापचय को उत्प्रेरित करता है। कुछ ही आइसोफॉर्म — विशेष रूप से CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, और CYP1A2 — चिकित्सकीय रूप से उपयोग की जाने वाली अधिकांश दवाओं को संभालते हैं। क्योंकि कई दवाएं इन एंजाइमों को साझा करती हैं और उन्हें बाधित या प्रेरित कर सकती हैं, CYP प्रणाली चयापचय औषधि-औषधि अंतःक्रियाओं का केंद्रीय यांत्रिक आधार है।

Definition

साइटोक्रोम P450 प्रणाली हीम-थायोलेट मोनोऑक्सीजिनेज़ एंजाइमों का एक सुपरफ़ैमिली है जो आणविक ऑक्सीजन और NADPH का उपयोग करके दवाओं और अन्य ज़ेनोबायोटिक्स को ऑक्सीकृत करता है; इसके आइसोफॉर्म का साझा उपयोग, अवरोधन और प्रेरण अधिकांश चयापचय औषधि-औषधि अंतःक्रियाओं का आधार है।

Scope

यह विषय साइटोक्रोम P450 एंजाइमों की संरचना और उत्प्रेरक चक्र, प्रमुख मानव औषधि-चयापचय आइसोफॉर्म और उनके नामकरण, और CYP अवरोधन और प्रेरण के तंत्र को शामिल करता है जो औषधि-औषधि अंतःक्रियाएँ उत्पन्न करते हैं। यह CYP प्रणाली को एक रासायनिक और औषधीय विषय के रूप में मानता है; यह बताता है कि अंतःक्रियाएँ कैसे उत्पन्न होती हैं और यह नैदानिक खुराक मार्गदर्शन नहीं है।

Core questions

• एक साइटोक्रोम P450 एंजाइम आणविक स्तर पर एक दवा को कैसे ऑक्सीकृत करता है?
• कौन से मानव CYP आइसोफॉर्म अधिकांश चिकित्सकीय रूप से उपयोग की जाने वाली दवाओं का चयापचय करते हैं?
• CYP एंजाइमों का नामकरण और उन्हें परिवारों और उप-परिवारों में कैसे व्यवस्थित किया जाता है?
• एंजाइम अवरोधन और प्रेरण औषधि-औषधि अंतःक्रियाएँ कैसे पैदा करते हैं?
• CYP-मध्यस्थता वाली अंतःक्रियाएँ व्यक्तियों के बीच इतनी भिन्न क्यों होती हैं?

Key concepts

• हीम-थायोलेट मोनोऑक्सीजिनेज़
• CYP उत्प्रेरक चक्र
• प्रमुख आइसोफॉर्म (CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2)
• CYP नामकरण (परिवार/उप-परिवार)
• एंजाइम अवरोधन (प्रतिवर्ती और तंत्र-आधारित)
• एंजाइम प्रेरण
• औषधि-औषधि अंतःक्रियाएँ
• सब्सट्रेट, अवरोधक और प्रेरक

Mechanisms

प्रत्येक साइटोक्रोम P450 एंजाइम में एक हीम आयरन होता है जो एक सिस्टीन थायोलेट द्वारा समन्वित होता है; अपने उत्प्रेरक चक्र में एंजाइम सब्सट्रेट को बांधता है, साइटोक्रोम P450 रिडक्टेस के माध्यम से NADPH से इलेक्ट्रॉन स्वीकार करता है, आणविक ऑक्सीजन को सक्रिय करता है, और एक ऑक्सीजन परमाणु को सब्सट्रेट में डालता है जबकि दूसरे को पानी में कम करता है। मानव जीनोम कई CYP जीनों को एन्कोड करता है जो अनुक्रम पहचान द्वारा परिवारों (40% से अधिक साझा) और उप-परिवारों (55% से अधिक) में व्यवस्थित होते हैं, लेकिन केवल कुछ ही — मुख्य रूप से CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, और CYP1A2 — अधिकांश औषधि ऑक्सीकरण के लिए जिम्मेदार हैं। अंतःक्रियाएँ तब उत्पन्न होती हैं जब एक दवा एक CYP आइसोफॉर्म को बाधित करती है (प्रतिस्पर्धात्मक रूप से, या तंत्र-आधारित निष्क्रियता के माध्यम से अपरिवर्तनीय रूप से) और इस प्रकार सह-प्रशासित सब्सट्रेट की एकाग्रता को बढ़ाती है, या आइसोफॉर्म को प्रेरित करती है (आमतौर पर परमाणु रिसेप्टर्स को सक्रिय करके जो एंजाइम अभिव्यक्ति को बढ़ाते हैं) और इस प्रकार सब्सट्रेट सांद्रता को कम करती है। इन प्रभावों का परिमाण आइसोफॉर्म, शामिल दवाओं और व्यक्तिगत एंजाइम गतिविधि के साथ भिन्न होता है।

Clinical relevance

साइटोक्रोम P450 प्रणाली बताती है कि कुछ दवाओं के संयोजन से उनके रक्त स्तर में काफी वृद्धि या कमी क्यों हो सकती है, यही कारण है कि दवा विकास और अंतःक्रिया भविष्यवाणी के दौरान CYP सब्सट्रेट, अवरोधक और प्रेरक प्रोफाइल का मूल्यांकन किया जाता है। प्रमुख आइसोफॉर्म का ज्ञान यह भी बताता है कि आनुवंशिक अंतर और अन्य कारक चयापचय को कैसे बदलते हैं। यह प्रविष्टि संदर्भ ज्ञान के रूप में उन तंत्रों का वर्णन करती है और व्यक्तिगत खुराक या अंतःक्रिया-प्रबंधन निर्देश प्रदान नहीं करती है।

Evidence & guidelines

CYP एंजाइमों का लक्षण वर्णन एंजाइमोलॉजी, रिकॉम्बिनेंट-एंजाइम और माइक्रोसोम अध्ययनों, और मानव फार्माकोकाइनेटिक अंतःक्रिया अध्ययनों पर आधारित है, जिसमें जीन और आइसोफॉर्म नामकरण एक स्थायी समिति द्वारा बनाए रखा जाता है। नियामक औषधि-अंतःक्रिया मार्गदर्शन (उदाहरण के लिए यूएस एफडीए और ईएमए से) यह निर्दिष्ट करता है कि विकास के दौरान CYP-आधारित अंतःक्रिया क्षमता का अध्ययन कैसे किया जाना चाहिए, लेकिन यह विषय प्रविष्टि एक प्रोटोकॉल के बजाय एक शैक्षिक अवलोकन है।

History

साइटोक्रोम P450 का नाम 1960 के दशक की शुरुआत में एक माइक्रोसोमल वर्णक के लिए रखा गया था जिसके कार्बन-मोनोऑक्साइड कॉम्प्लेक्स 450 एनएम पर प्रकाश को अवशोषित करते हैं, और औषधि ऑक्सीकरण के ऑक्सीजन-सक्रियण उत्प्रेरक के रूप में इसकी भूमिका अगले दशक में स्थापित की गई थी। 1980 के दशक से CYP जीनों की क्लोनिंग और अनुक्रमण से एक व्यवस्थित परिवार-और-उप-परिवार नामकरण हुआ, और प्रमुख मानव औषधि-चयापचय आइसोफॉर्म के छोटे सेट की पहचान ने इस प्रणाली को चयापचय औषधि-औषधि अंतःक्रियाओं की भविष्यवाणी के लिए संगठनात्मक ढांचा बना दिया।

Key figures

• F. Peter Guengerich
• David R. Nelson
• Daniel W. Nebert
• Jiunn H. Lin

Seminal works

• guengerich-2001
• nelson-2004

Frequently asked questions

औषधि अंतःक्रियाओं के लिए CYP3A4 इतना महत्वपूर्ण क्यों है?

CYP3A4 सबसे प्रचुर यकृत और आंतों का CYP आइसोफॉर्म है और विपणन की गई दवाओं के एक बड़े हिस्से का चयापचय करता है, इसलिए CYP3A4 के अवरोधक या प्रेरक कई सह-प्रशासित दवाओं के स्तर को प्रभावित कर सकते हैं।

एंजाइम अवरोधन और प्रेरण में क्या अंतर है?

अवरोधन एक CYP एंजाइम की गतिविधि को कम करता है और सब्सट्रेट दवा के स्तर को बढ़ाने की प्रवृत्ति रखता है, अक्सर घंटों के भीतर, जबकि प्रेरण दिनों में एंजाइम की मात्रा और गतिविधि को बढ़ाता है और सब्सट्रेट के स्तर को कम करने की प्रवृत्ति रखता है।