दवा चयापचय में आनुवंशिक बहुरूपता

कई दवा-चयापचय एंजाइम आनुवंशिक रूप से बहुरूपी होते हैं: उनके जीनों में वंशानुगत भिन्नता के कारण कम, अनुपस्थित, सामान्य या बढ़ी हुई गतिविधि वाले एंजाइम उत्पन्न होते हैं। ये बहुरूपताएँ — विशेष रूप से CYP2D6, CYP2C19, थायोप्यूरिन एस-मिथाइलट्रांसफरेज और एन-एसिटाइलट्रांसफरेज में — व्यक्तियों को मेटाबोलाइज़र फेनोटाइप में वर्गीकृत करती हैं और दवा के संपर्क और प्रतिक्रिया में परिवर्तनशीलता का एक प्रमुख आनुवंशिक स्रोत हैं।

Definition

दवा चयापचय में आनुवंशिक बहुरूपता दवा-चयापचय एंजाइमों को एन्कोड करने वाले जीनों में वंशानुगत भिन्नता है जो एक आबादी में एंजाइम गतिविधि में स्थिर अंतर पैदा करती है, व्यक्तियों को मेटाबोलाइज़र फेनोटाइप (उदाहरण के लिए, खराब, मध्यवर्ती, व्यापक या अति-तीव्र) में वर्गीकृत करती है।

Scope

यह विषय बहुरूपी दवा चयापचय की अवधारणा, मेटाबोलाइज़र-फेनोटाइप ढाँचा, सबसे अच्छी तरह से पहचाने गए बहुरूपी एंजाइम, और इस आनुवंशिक भिन्नता का फार्माकोजेनेटिक मार्गदर्शन में अनुवाद शामिल करता है। यह शैक्षिक है और कोई व्यक्तिगत परीक्षण या खुराक संबंधी सलाह नहीं देता है।

Core questions

• चयापचय एंजाइमों में वंशानुगत भिन्नता मेटाबोलाइज़र फेनोटाइप कैसे उत्पन्न करती है?
• कौन से दवा-चयापचय एंजाइम सबसे स्पष्ट रूप से बहुरूपी हैं?
• बहुरूपताएँ दवाओं और उनके सक्रिय मेटाबोलाइट्स के संपर्क को कैसे प्रभावित करती हैं?
• फार्माकोजेनेटिक भिन्नता का नैदानिक मार्गदर्शन में अनुवाद कैसे किया जाता है?

Key concepts

• मेटाबोलाइज़र फेनोटाइप (खराब, मध्यवर्ती, व्यापक, अति-तीव्र)
• CYP2D6 और CYP2C19 बहुरूपता
• थायोप्यूरिन एस-मिथाइलट्रांसफरेज (TPMT) भिन्नता
• एन-एसिटाइलट्रांसफरेज एसिटिलेटर स्थिति
• जीनोटाइप-से-फेनोटाइप अनुवाद
• प्रोड्रग्स में सक्रिय-मेटाबोलाइट निर्माण
• फार्माकोजेनेटिक खुराक दिशानिर्देश

Mechanisms

दवा-चयापचय जीनों में बहुरूपताएँ — जिनमें जीन विलोपन, निष्क्रिय करने वाले प्रकार और जीन दोहराव शामिल हैं — एन्कोड किए गए एंजाइम की मात्रा या कार्य को बदल देती हैं, जिससे आबादी में गतिविधि का वितरण होता है (इवांस और रेलिंग, 1999)। CYP2D6 जैसे एंजाइम के लिए यह खराब, मध्यवर्ती, व्यापक और अति-तीव्र मेटाबोलाइज़र फेनोटाइप उत्पन्न करता है, जिसके सब्सट्रेट्स के क्लीयरेंस में संबंधित अंतर होते हैं (ज़ैंगर और श्वाब, 2013)। प्रभाव की नैदानिक दिशा इस बात पर निर्भर करती है कि चयापचय दवा को निष्क्रिय करता है या सक्रिय करता है: खराब मेटाबोलाइज़र एक मूल दवा जमा करते हैं जो सामान्य रूप से निष्क्रिय होती है, लेकिन एक प्रोड्रग से बहुत कम सक्रिय उत्पाद उत्पन्न करते हैं जो उसी एंजाइम पर निर्भर करता है (इवांस और मैकलियोड, 2003)। CYP2C19, थायोप्यूरिन एस-मिथाइलट्रांसफरेज और एन-एसिटाइलट्रांसफरेज में तुलनीय बहुरूपताएँ भी इसी तरह संपर्क और प्रतिक्रिया को आकार देती हैं। ये जीनोटाइप-फेनोटाइप संबंध वह आधार हैं जिस पर फार्माकोजेनेटिक कार्य समूह एंजाइम-विशिष्ट सिफारिशें प्राप्त करते हैं (स्वेन एट अल।, 2011)।

Clinical relevance

चयापचय एंजाइमों में बहुरूपताएँ दवा के संपर्क में परिवर्तनशीलता और परिवर्तित प्रतिक्रिया के जोखिम में योगदान करती हैं, और फार्माकोजेनेटिक दिशानिर्देशों का आधार हैं। यह प्रविष्टि संदर्भ सामग्री के रूप में आनुवंशिक तंत्र और फेनोटाइप ढांचे की व्याख्या करती है; यह किसी भी व्यक्ति के लिए परीक्षण या खुराक की सिफारिश नहीं करती है।

Epidemiology

मेटाबोलाइज़र फेनोटाइप की आवृत्ति आबादी के बीच भिन्न होती है: उदाहरण के लिए, CYP2D6 और CYP2C19 जैसे लोकी पर खराब या अति-तीव्र मेटाबोलाइज़र का अनुपात पैतृक समूहों में भिन्न होता है, यही कारण है कि फार्माकोजेनेटिक संश्लेषण में एलील आवृत्तियों को आबादी के अनुसार रिपोर्ट किया जाता है (ज़ैंगर और श्वाब, 2013)।

Evidence & guidelines

पेशेवर फार्माकोजेनेटिक्स कार्य समूह जीनोटाइप को एंजाइम-विशिष्ट सिफारिशों में अनुवादित करते हैं; डच फार्माकोजेनेटिक्स वर्किंग ग्रुप के दिशानिर्देश इस जीन-से-मार्गदर्शन अनुवाद का एक प्रकाशित उदाहरण हैं (स्वेन एट अल।, 2011)। अंतर्निहित जीनोटाइप-फेनोटाइप संबंध और निपटान और प्रतिक्रिया के लिए उनके परिणाम प्रमुख समीक्षाओं में प्रलेखित हैं (इवांस और रेलिंग, 1999; इवांस और मैकलियोड, 2003; ज़ैंगर और श्वाब, 2013; विल्किंसन, 2005)।

History

दवा चयापचय में वंशानुगत अंतर को बीसवीं शताब्दी के मध्य में धीमी बनाम तेज आइसोनियाज़िड एसिटिलेशन और डीब्रिसोक्विन ऑक्सीकरण बहुरूपता जैसे लक्षणों के माध्यम से पहचाना गया था जिसे बाद में CYP2D6 से मैप किया गया। 1990 के दशक से इन अवलोकनों को फार्माकोजेनोमिक्स में एकीकृत किया गया, जिसने चयापचय में वंशानुगत भिन्नता को दवा के निपटान और प्रतिक्रिया के एक अनुमानित निर्धारक के रूप में फिर से परिभाषित किया (इवांस और रेलिंग, 1999; इवांस और मैकलियोड, 2003), जिसका समापन औपचारिक जीन-से-खुराक दिशानिर्देशों में हुआ (स्वेन एट अल।, 2011)।

Key figures

• William E. Evans
• Mary V. Relling
• Howard L. McLeod
• Ulrich M. Zanger

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• swen-2011

Frequently asked questions

खराब मेटाबोलाइज़र क्या है?

एक खराब मेटाबोलाइज़र जीन वेरिएंट वहन करता है जो किसी विशेष दवा-चयापचय एंजाइम की बहुत कम या कोई कार्यात्मक गतिविधि नहीं छोड़ता है, इसलिए मुख्य रूप से उस एंजाइम द्वारा साफ की जाने वाली दवाएं जमा होने लगती हैं, जबकि प्रोड्रग्स जो सक्रियण के लिए उस पर निर्भर करते हैं, बहुत कम सक्रिय दवा का उत्पादन करते हैं।

एक ही बहुरूपता एक दवा के संपर्क को क्यों बढ़ाती है लेकिन दूसरे के प्रभाव को कम करती है?

यह इस बात पर निर्भर करता है कि एंजाइम दवा को निष्क्रिय करता है या सक्रिय करता है। कम गतिविधि एक दवा के स्तर को बढ़ाती है जिसे एंजाइम सामान्य रूप से निष्क्रिय करता है, लेकिन एक प्रोड्रग से सक्रिय मेटाबोलाइट के निर्माण को कम करती है जिसे एंजाइम सामान्य रूप से सक्रिय करता है।