आनुवंशिक बहुरूपता और औषधि चयापचय

औषधि-चयापचय एंजाइमों में आनुवंशिक बहुरूपता इस बात में परिवर्तनशीलता के सबसे अच्छे-विशेषीकृत स्रोतों में से एक है कि शरीर दवाओं को कैसे संसाधित करता है। साइटोक्रोम P450 परिवार, थायोप्यूरिन S-मिथाइलट्रांसफरेज़, और UDP-ग्लुकुरोनोसिलट्रांसफरेज़ जैसे जीनों में सामान्य वंशानुगत प्रकार उनके सब्सट्रेट दवाओं के चयापचय को तेज, धीमा या समाप्त कर सकते हैं, जिससे परिसंचरण में सक्रिय यौगिक की मात्रा बदल जाती है। यह विषय बताता है कि ऐसे बहुरूपता कैसे उत्पन्न होते हैं और वे फार्माकोकाइनेटिक अंतरों में कैसे परिवर्तित होते हैं।

Definition

औषधि चयापचय में आनुवंशिक बहुरूपता एक आबादी में एक औषधि-चयापचय-एंजाइम जीन के दो या अधिक वंशानुगत प्रकार के रूपों की पर्याप्त आवृत्ति पर घटना है, जहां प्रकार एंजाइम की मात्रा या कार्य को बदलते हैं और इस प्रकार उस दर को बदलते हैं जिस पर सब्सट्रेट दवाओं का जैव-रूपांतरण होता है।

Scope

यह विषय औषधि चयापचय को नियंत्रित करने वाले जीनों में आनुवंशिक बहुरूपता की प्रकृति, चरण I (ऑक्सीडेटिव) और चरण II (संयुग्मित) एंजाइमों के बीच अंतर, सामान्य प्रकारों के कार्यात्मक परिणाम, और इस सिद्धांत को शामिल करता है कि एक ही जीन विभिन्न गतिविधि वाले कई प्रकार के एलील्स को वहन कर सकता है। इसे एक संदर्भ अवधारणा के रूप में तैयार किया गया है और इसमें औषधि-विशिष्ट खुराक निर्देश शामिल नहीं हैं।

Core questions

• औषधि-चयापचय-एंजाइम जीनों में कौन से वंशानुगत प्रकार एंजाइम गतिविधि को बदलते हैं, और कैसे?
• औषधि के प्रबंधन पर चरण I और चरण II चयापचय बहुरूपता उनके प्रभाव में कैसे भिन्न होते हैं?
• चयापचय-एंजाइम गतिविधि में परिवर्तन परिवर्तित औषधि के संपर्क में कैसे परिवर्तित होता है?
• एक ही एंजाइम जीन इतने सारे कार्यात्मक रूप से भिन्न एलील्स को क्यों वहन करता है?

Key concepts

• चरण I (ऑक्सीडेटिव) और चरण II (संयुग्मित) चयापचय
• साइटोक्रोम P450 एंजाइम परिवार (जैसे, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9)
• कार्य-हानि और कार्य-लाभ एलील्स
• जीन दोहराव और कॉपी-नंबर भिन्नता
• सब्सट्रेट, प्रोड्राग, और सक्रिय-मेटाबोलाइट संबंध
• अनुपस्थित से बढ़ी हुई तक एंजाइम गतिविधि प्रवणता
• एक ही जीन के भीतर कई प्रकार के एलील्स

Mechanisms

चयापचय-एंजाइम जीनों में बहुरूपता कई मार्गों से कार्य करती है: मिससेंस प्रकार एंजाइम संरचना और उत्प्रेरक दक्षता को बदल सकते हैं; स्प्लिस-साइट, फ्रेमशिफ्ट, या नॉनसेंस प्रकार गैर-कार्यात्मक प्रोटीन का उत्पादन कर सकते हैं; नियामक या कॉपी-नंबर प्रकार (पूरे-जीन दोहराव या विलोपन सहित) उत्पादित एंजाइम की मात्रा को बढ़ा या घटा सकते हैं। क्योंकि कई दवाएं इन एंजाइमों द्वारा सक्रिय या निष्क्रिय होती हैं, कम गतिविधि से मूल दवा जमा हो सकती है या एक प्रोड्राग को उसके सक्रिय रूप में परिवर्तित होने से रोका जा सकता है, जबकि बढ़ी हुई गतिविधि एक दवा को प्रभावी होने के लिए बहुत जल्दी साफ कर सकती है। शुद्ध फार्माकोकाइनेटिक प्रभाव इस बात पर निर्भर करता है कि दवा स्वयं या एक डाउनस्ट्रीम मेटाबोलाइट सक्रिय प्रजाति है।

Clinical relevance

पॉलीमॉर्फिक औषधि चयापचय औषधि के संपर्क में कई देखे गए अंतरों को रेखांकित करता है और यह एक मुख्य कारण है कि फार्माकोजेनोमिक्स में चयापचय क्षमता के जीनोटाइप-आधारित पूर्वानुमान का अध्ययन किया जाता है। संदर्भ सामग्री के रूप में यह विषय बताता है कि व्यक्तियों के बीच चयापचय क्यों भिन्न होता है; यह खुराक मार्गदर्शन का स्रोत नहीं है, जो योग्य चिकित्सकों द्वारा रोगी की पूरी नैदानिक ​​तस्वीर का उपयोग करके मान्य नैदानिक ​​दिशानिर्देशों से आना चाहिए।

Epidemiology

कार्यात्मक रूप से महत्वपूर्ण चयापचय-एंजाइम प्रकार सामान्य हैं, और उनकी आवृत्तियां पैतृक आबादी में काफी भिन्न होती हैं, इसलिए किसी दिए गए एंजाइम के लिए खराब, सामान्य या तीव्र चयापचयकर्ताओं का अनुपात आबादी के अनुसार भिन्न होता है। यह भिन्नता औषधि के संपर्क में और खुराक-संबंधी प्रभावों के जोखिम में जनसंख्या अंतर में योगदान करती है।

History

यह पहचान कि औषधि चयापचय वंशानुगत है, बीसवीं सदी के मध्य में धीमी आइसोनियाज़िड एसिटिलेशन और वंशानुगत थायोप्यूरिन मिथाइलट्रांसफरेज़ की कमी के पारिवारिक अध्ययनों से बढ़ी। साइटोक्रोम P450 जीनों और उनके प्रकार के एलील्स के बाद के आणविक लक्षण वर्णन ने इन नैदानिक ​​अवलोकनों को एक परिभाषित आनुवंशिक ढांचे में बदल दिया, जिसे इवांस और रेलिंग और बाद के समीक्षाओं ने फार्माकोजेनोमिक्स के केंद्र में रखा।

Key figures

• Richard Weinshilboum
• William Evans
• Howard McLeod
• Werner Kalow

Seminal works

• weinshilboum-2003
• evans-1999
• mcleod-2001

Frequently asked questions

औषधि-चयापचय जीनों में बहुरूपता और उत्परिवर्तन के बीच क्या अंतर है?

दोनों डीएनए अनुक्रम प्रकार हैं; बहुरूपता शब्द पारंपरिक रूप से एक आबादी में सामान्य प्रकार (अक्सर लगभग 1 प्रतिशत से ऊपर) का वर्णन करता है, जबकि उत्परिवर्तन का उपयोग अक्सर दुर्लभ या रोग-उत्पादक परिवर्तनों के लिए किया जाता है, हालांकि अंतर्निहित आणविक घटना समान हो सकती है।

एकल दवा एक से अधिक चयापचय बहुरूपता से क्यों प्रभावित हो सकती है?

कई दवाओं को अनुक्रम में या समानांतर में कई एंजाइमों द्वारा संसाधित किया जाता है, इसलिए एक से अधिक चयापचय जीन में प्रकार, साथ ही ट्रांसपोर्टर प्रकार, प्रत्येक इस बात में योगदान कर सकते हैं कि एक व्यक्ति कितने सक्रिय दवा के संपर्क में आता है।