दवा लक्ष्यों में आनुवंशिक भिन्नता

दवाएं आणविक लक्ष्यों - रिसेप्टर्स, एंजाइमों, आयन चैनलों और ट्रांसपोर्टरों - से बंधकर कार्य करती हैं, और उन लक्ष्यों को एन्कोड करने वाले जीनों में वंशानुगत भिन्नता यह बदल सकती है कि एक निश्चित सांद्रता पर दवा कितनी मजबूती से काम करती है। चयापचय एंजाइमों में भिन्नता के विपरीत, जो अधिकतर यह प्रभावित करती है कि लक्ष्य तक कितनी दवा पहुँचती है, लक्ष्य-जीन भिन्नता फार्माकोडायनामिक प्रतिक्रिया को ही प्रभावित करती है। यह विषय बताता है कि दवा के कार्य स्थल में भिन्नता प्रभावकारिता में अंतर में कैसे योगदान करती है।

Definition

दवा लक्ष्यों में आनुवंशिक भिन्नता एक दवा के आणविक लक्ष्य या उसके ठीक नीचे के सिग्नलिंग घटकों को एन्कोड करने वाले जीनों में वंशानुगत डीएनए भिन्नता है, जो एक निश्चित दवा सांद्रता (एक फार्माकोडायनामिक प्रभाव) पर दवा के जैविक प्रभाव की मात्रा या प्रकृति को बदल देती है।

Scope

यह विषय उन प्रोटीनों में आनुवंशिक भिन्नता को शामिल करता है जिन पर दवाएं कार्य करती हैं और उनके ठीक नीचे के मार्गों में, फार्माकोडायनामिक और फार्माकोकाइनेटिक भिन्नता के बीच अंतर, और ऐसे उदाहरणात्मक लक्ष्य जीन जिनके वेरिएंट दवा संवेदनशीलता को बदलते हैं। यह लक्ष्य-संबंधी परिवर्तनशीलता के तंत्र पर संदर्भ सामग्री है और दवा-विशिष्ट खुराक संबंधी सिफारिशें प्रदान नहीं करती है।

Core questions

• किसी दवा के लक्ष्य में वंशानुगत भिन्नता उस दवा के प्रति प्रतिक्रिया को कैसे बदलती है?
• लक्ष्य (फार्माकोडायनामिक) भिन्नता चयापचय-एंजाइम (फार्माकोकाइनेटिक) भिन्नता से कैसे भिन्न है?
• किस प्रकार के लक्ष्य - रिसेप्टर्स, एंजाइम, चैनल - कार्यात्मक रूप से महत्वपूर्ण भिन्नता के अधीन हैं?
• एक समान दवा एक्सपोजर वाले दो लोग फिर भी अलग तरह से प्रतिक्रिया क्यों कर सकते हैं?

Key concepts

• फार्माकोडायनामिक बनाम फार्माकोकाइनेटिक भिन्नता
• रिसेप्टर, एंजाइम, आयन-चैनल और ट्रांसपोर्टर लक्ष्य
• लक्ष्य संवेदनशीलता और दवा प्रभावकारिता
• डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग-पाथवे वेरिएंट
• सोमाटिक बनाम जर्मलाइन लक्ष्य भिन्नता
• सांद्रता-प्रभाव संबंध

Mechanisms

एक लक्ष्य जीन में वेरिएंट लक्ष्य प्रोटीन की व्यक्त मात्रा, दवा के लिए इसकी आत्मीयता, या जिस दक्षता के साथ लक्ष्य जुड़ाव एक डाउनस्ट्रीम प्रभाव पैदा करता है, उसे बदल सकते हैं। एक उत्कृष्ट उदाहरण विटामिन K एपॉक्साइड रिडक्टेस जीन में भिन्नता है, जो दवा के लक्ष्य एंजाइम की अभिव्यक्ति को बदलकर वारफेरिन के प्रति संवेदनशीलता को बदलता है; यहां प्रतिक्रिया तब भी भिन्न होती है जब दवा की सांद्रता समान होती है, जो इसे एक फार्माकोडायनामिक प्रभाव के रूप में चिह्नित करती है। भिन्नता जर्मलाइन (वंशानुगत और सभी कोशिकाओं में मौजूद) या, ऑन्कोलॉजी में, सोमाटिक (ट्यूमर ऊतक में अधिग्रहित) हो सकती है, और यह लक्ष्य में ही या सिग्नलिंग नेटवर्क में हो सकती है जिसके माध्यम से लक्ष्य कार्य करता है।

Clinical relevance

लक्ष्य-जीन भिन्नता यह समझाने में मदद करती है कि कुछ मरीज अपेक्षित दवा स्तर प्राप्त करने के बावजूद दवा के प्रति खराब या असामान्य रूप से प्रतिक्रिया क्यों करते हैं, और यह चयापचय बायोमार्कर के साथ फार्माकोडायनामिक बायोमार्कर का अध्ययन करने के तर्क का एक हिस्सा है। संदर्भ सामग्री के रूप में यह विषय लक्ष्य-संबंधी परिवर्तनशीलता के तंत्र का वर्णन करता है; यह प्रिस्क्राइबिंग मार्गदर्शन का गठन नहीं करता है, जो योग्य चिकित्सकों द्वारा लागू वैध नैदानिक दिशानिर्देशों से संबंधित है।

Epidemiology

कार्यात्मक रूप से प्रासंगिक लक्ष्य-जीन वेरिएंट, जैसे कि वारफेरिन संवेदनशीलता को प्रभावित करने वाले, पैतृक आबादी के बीच भिन्न आवृत्तियों पर होते हैं, जो दवा प्रतिक्रिया में जनसंख्या-स्तर के अंतर में योगदान करते हैं जो चयापचय-एंजाइम वेरिएंट के लिए देखे गए लोगों के समानांतर होते हैं।

History

मानव जीनोम परियोजना के बाद जैसे-जैसे जीनोटाइपिंग परिपक्व हुई, ध्यान चयापचय एंजाइमों से हटकर दवा क्रिया के लक्ष्यों पर केंद्रित हो गया। 2005 में रीडर और सहयोगियों द्वारा यह प्रदर्शन कि वारफेरिन लक्ष्य जीन VKORC1 में वेरिएंट खुराक परिवर्तनशीलता के एक बड़े हिस्से की व्याख्या करते हैं, फार्माकोडायनामिक, लक्ष्य-आधारित आनुवंशिक भिन्नता को दवा प्रतिक्रिया में एक विशिष्ट और चिकित्सकीय रूप से सार्थक योगदानकर्ता के रूप में स्थापित करने में एक मील का पत्थर था।

Key figures

• Mark Rieder
• Allan Rettie
• Liewei Wang
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• rieder-2005
• wang-2011

Frequently asked questions

दवा-लक्ष्य भिन्नता दवा-चयापचय भिन्नता से कैसे भिन्न है?

दवा-चयापचय भिन्नता यह बदलती है कि कितनी सक्रिय दवा मौजूद है (एक फार्माकोकाइनेटिक प्रभाव), जबकि दवा-लक्ष्य भिन्नता यह बदलती है कि शरीर दवा की एक निश्चित मात्रा पर कैसे प्रतिक्रिया करता है (एक फार्माकोडायनामिक प्रभाव); दोनों समग्र प्रतिक्रिया को बदल सकते हैं।

क्या दवा लक्ष्यों में आनुवंशिक भिन्नता हमेशा वंशानुगत होती है?

हमेशा नहीं। कैंसर फार्माकोलॉजी में प्रासंगिक लक्ष्य भिन्नता अक्सर सोमाटिक होती है, जिसका अर्थ है कि यह ट्यूमर कोशिकाओं में उत्पन्न होती है बजाय वंशानुगत होने के, जबकि यहां चर्चा किए गए जर्मलाइन लक्ष्य वेरिएंट किसी व्यक्ति की सभी कोशिकाओं में जन्म से मौजूद होते हैं।