रिसेप्टर के प्रकार और जी-प्रोटीन सिग्नलिंग

दवा रिसेप्टर संरचनात्मक और कार्यात्मक सुपरफैमिली के एक छोटे समूह में आते हैं, जिनमें से प्रत्येक में सिग्नल पारगमन का एक विशिष्ट तरीका होता है। सबसे बड़ा और सबसे अधिक दवा-लक्षित जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर (GPCR) परिवार है, जिसकी सात-ट्रांसमेम्ब्रेन वास्तुकला लिगैंड बाइंडिंग को इंट्रासेलुलर जी-प्रोटीन और द्वितीयक संदेशवाहकों से जोड़ती है; अन्य प्रमुख वर्ग लिगैंड-गेटेड आयन चैनल, एंजाइम-लिंक्ड (काइनेज) रिसेप्टर और इंट्रासेलुलर परमाणु रिसेप्टर हैं।

Definition

रिसेप्टर फार्माकोलॉजी दवा रिसेप्टर के संरचनात्मक वर्गों और सिग्नल-पारगमन तंत्रों - विशेष रूप से जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर सिग्नलिंग कैस्केड - का अध्ययन है जिसके द्वारा रिसेप्टर सक्रियण को एक सेलुलर और शारीरिक प्रतिक्रिया में परिवर्तित किया जाता है।

Scope

यह विषय प्रमुख रिसेप्टर सुपरफैमिली और उनके सिग्नल-पारगमन तर्क का सर्वेक्षण करता है, जिसमें जीपीसीआर और जी-प्रोटीन सिग्नलिंग पर जोर दिया गया है। इसमें रिसेप्टर वर्गीकरण, जी-प्रोटीन चक्र और द्वितीयक-संदेशवाहक कैस्केड, तीव्र आयनोट्रोपिक और धीमी मेटाबोट्रोपिक सिग्नलिंग के बीच अस्थायी अंतर, और एलोस्टेरिक मॉड्यूलेशन, बायस्ड एगोनिज़्म और डीसेंसिटाइजेशन जैसी अवधारणाएं शामिल हैं। यह एक यांत्रिक संदर्भ प्रविष्टि है, न कि नैदानिक ​​मार्गदर्शन।

Core questions

• प्रमुख रिसेप्टर सुपरफैमिली क्या हैं और वे कैसे भिन्न हैं?
• एक जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर झिल्ली के पार एक संकेत को कैसे पारगमन करता है?
• कौन से द्वितीयक संदेशवाहक कोशिका के अंदर संकेत ले जाते हैं?
• आयन-चैनल रिसेप्टर मिलीसेकंड में क्यों कार्य करते हैं जबकि जीपीसीआर और परमाणु रिसेप्टर अधिक धीरे-धीरे कार्य करते हैं?
• बायस्ड एगोनिज़्म और एलोस्टेरिक मॉड्यूलेशन क्या हैं, और वे दवा डिजाइन के लिए क्यों मायने रखते हैं?

Key concepts

• रिसेप्टर सुपरफैमिली (जीपीसीआर, लिगैंड-गेटेड आयन चैनल, काइनेज-लिंक्ड, परमाणु)
• सात-ट्रांसमेम्ब्रेन (7TM) वास्तुकला
• हेटेरोट्राइमेरिक जी-प्रोटीन (जीएस, जीआई, जीक्यू)
• द्वितीयक संदेशवाहक (सीएएमपी, आईपी3, डायसिलग्लिसरॉल, कैल्शियम)
• आयनोट्रोपिक बनाम मेटाबोट्रोपिक सिग्नलिंग
• एलोस्टेरिक मॉड्यूलेशन और बायस्ड एगोनिज़्म
• रिसेप्टर डीसेंसिटाइजेशन और आंतरिककरण

Key theories

टर्नरी कॉम्प्लेक्स और संरूपणात्मक चयन

जीपीसीआर सक्रियण को लिगैंड, रिसेप्टर और जी-प्रोटीन के बीच संतुलन द्वारा वर्णित किया जाता है जिसमें एगोनिस्ट सक्रिय रिसेप्टर संरूपण को स्थिर करते हैं; इस मॉडल के विस्तार में संवैधानिक गतिविधि, व्युत्क्रम एगोनिज़्म और बायस्ड सिग्नलिंग शामिल हैं।

Mechanisms

रिसेप्टर को इस आधार पर समूहित किया जाता है कि वे संकेतों को कैसे पारगमन करते हैं। लिगैंड-गेटेड आयन चैनल (आयनोट्रोपिक रिसेप्टर) बाइंडिंग के मिलीसेकंड के भीतर एक छिद्र खोलते हैं, जिससे तीव्र सिनैप्टिक सिग्नलिंग उत्पन्न होती है। जीपीसीआर (मेटाबोट्रोपिक, सात-ट्रांसमेम्ब्रेन रिसेप्टर) एगोनिस्ट बाइंडिंग को एक हेटेरोट्राइमेरिक जी-प्रोटीन से जोड़ते हैं, जिसकी अल्फा और बीटा-गामा सबयूनिट तब प्रभावक एंजाइमों और चैनलों को संशोधित करती हैं: जी-एस एडेनिलिल साइक्लेज को उत्तेजित करता है और जी-आई चक्रीय एएमपी स्तरों को निर्धारित करने के लिए इसे रोकता है, जबकि जी-क्यू इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट और डायसिलग्लिसरॉल उत्पन्न करने और इंट्रासेलुलर कैल्शियम जारी करने के लिए फॉस्फोलिपेज सी को सक्रिय करता है। काइनेज-लिंक्ड रिसेप्टर फॉस्फोराइलेशन कैस्केड द्वारा संकेतों को पारगमन करते हैं, और परमाणु रिसेप्टर इंट्रासेलुलर रूप से लिपोफिलिक लिगैंड्स को बांधते हैं और घंटों तक लिगैंड-विनियमित प्रतिलेखन कारक के रूप में कार्य करते हैं। केनाकिन और मिलर जीपीसीआर को संरूपणात्मक रूप से लचीले प्रोटीन के रूप में वर्णित करते हैं जिनके लिगैंड विशिष्ट सक्रिय अवस्थाओं को स्थिर कर सकते हैं, जो एलोस्टेरिक मॉड्यूलेशन और बायस्ड एगोनिज़्म का आधार है; निरंतर सक्रियण डीसेंसिटाइजेशन और आंतरिककरण को ट्रिगर करता है जो प्रतिक्रिया को सीमित और नया आकार देता है।

Clinical relevance

विपणन की गई दवाओं का एक बड़ा हिस्सा जीपीसीआर और अन्य रिसेप्टर सुपरफैमिली के माध्यम से कार्य करता है, इसलिए सिग्नल-पारगमन वर्ग को समझना यह समझाने में मदद करता है कि दवाओं में विशेष प्रभाव प्रोफाइल और समय-सीमा क्यों होती है। यह प्रविष्टि वर्णनात्मक और शैक्षिक है और उपचार या खुराक की सिफारिशें प्रदान नहीं करती है।

Evidence & guidelines

रिसेप्टर नामकरण और वर्गीकरण IUPHAR/BPS गाइड टू फार्माकोलॉजी फ्रेमवर्क और IUPHAR मात्रात्मक-फार्माकोलॉजी शब्दावली का पालन करते हैं; यांत्रिक विवरण मानक फार्माकोलॉजी संदर्भों में समेकित है।

History

1970 के दशक-1980 के दशक में रॉडबेल और गिलमैन द्वारा जी-प्रोटीन सिग्नलिंग का जैव रासायनिक विच्छेदन, और लेफकोविट्ज़ और कोबिलका द्वारा एड्रीनर्जिक और अन्य जीपीसीआर के क्लोनिंग और संरचनात्मक लक्षण वर्णन ने रिसेप्टर सिग्नल पारगमन की आणविक तस्वीर स्थापित की। 1994 और 2012 में नोबेल पुरस्कारों द्वारा मान्यता प्राप्त इन प्रगतियों ने रिसेप्टर फार्माकोलॉजी को एक घटनात्मक से एक आणविक विज्ञान में बदल दिया और एलोस्टेरिक और बायस्ड सिग्नलिंग की आधुनिक अवधारणाओं को रेखांकित किया।

Debates

क्या बायस्ड एगोनिज़्म सुरक्षित दवाएं प्रदान कर सकता है?

लिगैंड जो एक रिसेप्टर के कुछ डाउनस्ट्रीम मार्गों को चुनिंदा रूप से संलग्न करते हैं जबकि दूसरों को छोड़ देते हैं, चिकित्सीय को प्रतिकूल सिग्नलिंग से अलग करने का वादा करते हैं, लेकिन बेंच पर बायस्ड सिग्नलिंग को विश्वसनीय नैदानिक ​​लाभ में अनुवादित करना अभी भी विवादास्पद है।

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Alfred Gilman
• Martin Rodbell
• Terry Kenakin

Seminal works

• kenakin-2010
• gronemeyer-2004
• neubig-2003

Frequently asked questions

जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर इतने सामान्य दवा लक्ष्य क्यों हैं?

जीपीसीआर सबसे बड़ा रिसेप्टर सुपरफैमिली बनाते हैं, कोशिका की सतह पर स्थित होते हैं जहां दवाएं उन तक पहुंच सकती हैं, और बहुमुखी द्वितीयक-संदेशवाहक सिग्नलिंग के माध्यम से कई शारीरिक प्रणालियों को नियंत्रित करते हैं, जो उन्हें सुलभ और उच्च-प्रभाव वाले लक्ष्य बनाता है।

एक लिगैंड-गेटेड आयन चैनल जीपीसीआर से कैसे भिन्न होता है?

एक लिगैंड-गेटेड आयन चैनल बाइंडिंग के मिलीसेकंड के भीतर सीधे एक छिद्र खोलता है (तेज, आयनोट्रोपिक सिग्नलिंग), जबकि एक जीपीसीआर जी-प्रोटीन और द्वितीयक संदेशवाहकों के माध्यम से धीमी समय-सीमा पर अप्रत्यक्ष रूप से काम करता है (मेटाबोट्रोपिक सिग्नलिंग)।