आनुवंशिक संवेदनशीलता और पर्यावरणीय कारक

संधिशोथ संबंधी स्वप्रतिरक्षित रोग जटिल लक्षण हैं: कोई एक जीन इनका कारण नहीं होता, बल्कि कई आनुवंशिक प्रकार — जिनमें HLA क्षेत्र प्रमुख है — संवेदनशीलता बढ़ाते हैं, और रोग सामान्यतः तभी प्रकट होता है जब पूर्वनिर्धारित व्यक्ति पर्यावरणीय कारकों के संपर्क में आते हैं। यह जीन-पर्यावरण अंतःक्रिया पारिवारिक समूहन, जुड़वा बच्चों में अपूर्ण अनुरूपता, और स्वप्रतिरक्षा के लंबे नैदानिक-पूर्व चरण की व्याख्या करती है।

Definition

संधिशोथ संबंधी रोग के प्रति आनुवंशिक संवेदनशीलता जोखिम का वंशानुगत घटक है — मुख्य रूप से HLA एलील्स और कई छोटे-प्रभाव वाले गैर-HLA प्रकार — जो पर्यावरणीय कारकों के साथ मिलकर स्वप्रतिरक्षित रोग विकसित होने की संभावना को बढ़ाते हैं।

Scope

यह विषय संधिशोथ संबंधी संवेदनशीलता की आनुवंशिक संरचना, HLA/MHC क्षेत्र की केंद्रीय भूमिका, कई गैर-HLA प्रकारों का योगदान, और संवेदनशील लोगों में रोग को ट्रिगर करने वाले पर्यावरणीय कारकों को शामिल करता है। यह संवेदनशीलता को जनसंख्या-स्तर की क्रियाविधि के रूप में मानता है, न कि व्यक्तिगत आनुवंशिक जोखिम भविष्यवाणी के रूप में।

Core questions

• कई संधिशोथ संबंधी रोगों के लिए HLA क्षेत्र सबसे मजबूत आनुवंशिक जोखिम लोकस क्यों है?
• कई छोटे-प्रभाव वाले प्रकार एक जटिल-लक्षण संरचना में कैसे संयोजित होते हैं?
• संवेदनशील व्यक्तियों में कौन से पर्यावरणीय कारक ट्रिगर के रूप में कार्य करते हैं?
• जीन और पर्यावरण सहिष्णुता को तोड़ने के लिए कैसे अंतःक्रिया करते हैं?

Key concepts

• जटिल (पॉलीजेनिक) लक्षण संरचना
• HLA/MHC संबंध और साझा एपिटोप
• गैर-HLA संवेदनशीलता लोकी
• जीनोम-व्यापी एसोसिएशन अध्ययन
• जीन-पर्यावरण अंतःक्रिया
• पर्यावरणीय कारक (धूम्रपान, संक्रमण)
• आनुवंशिकता और जुड़वां अनुरूपता

Mechanisms

संधिशोथ संबंधी रोग के प्रति संवेदनशीलता कई लोकी में वितरित होती है, जिसमें HLA/MHC क्षेत्र का सबसे बड़ा प्रभाव होता है क्योंकि विशेष वर्ग II एलील्स यह निर्धारित करते हैं कि कौन से स्व-पेप्टाइड टी कोशिकाओं को प्रस्तुत किए जाते हैं; इस क्षेत्र की संरचना का विस्तृत मानचित्रण डी बक्कर एट अल (2006) द्वारा किया गया था, और वेलकॉम ट्रस्ट केस कंट्रोल कंसोर्टियम (2007) जैसे जीनोम-व्यापी एसोसिएशन अध्ययनों ने व्यक्तिगत रूप से मामूली प्रभाव वाले कई अतिरिक्त जोखिम प्रकारों की पहचान की। ये प्रकार प्रतिरक्षा असंतुलन की एक सीमा निर्धारित करते हैं जिसे पर्यावरणीय कारक पार कर सकते हैं। रुमेटीइड गठिया में, HLA साझा-एपीटॉप एलील्स और सिगरेट धूम्रपान की अंतःक्रिया जीन-पर्यावरण अंतःक्रिया का एक सुविख्यात उदाहरण है जो एंटी-सिट्रुलेटेड प्रोटीन प्रतिरक्षा को बढ़ावा देता है (मैकइनेस और शेट, 2011); ल्यूपस में, आनुवंशिक और पर्यावरणीय दोनों कारक अव्यवस्थित सहिष्णुता पर अभिसरित होते हैं (त्सोकोस, 2011)।

Clinical relevance

यह जानना कि संधिशोथ संबंधी रोग जटिल जीन-पर्यावरण लक्षण हैं, यह बताता है कि वे परिवारों में सरल वंशानुक्रम का पालन किए बिना क्यों समूहित होते हैं और क्यों परिवर्तनीय कारक महत्वपूर्ण हैं। यह प्रविष्टि संवेदनशीलता के जनसंख्या-स्तर की क्रियाविधियों का वर्णन करती है; यह व्यक्तिगत आनुवंशिक परीक्षण या जोखिम परामर्श का आधार नहीं है।

Epidemiology

जुड़वां और पारिवारिक अध्ययनों से प्राप्त आनुवंशिकता के अनुमान रुमेटीइड गठिया और ल्यूपस जैसे रोगों में एक पर्याप्त लेकिन अपूर्ण आनुवंशिक योगदान का संकेत देते हैं, जिसमें मोनोजाइगोटिक जुड़वां बच्चों में डाइजाइगोटिक जुड़वां बच्चों की तुलना में अधिक अनुरूपता होती है, जो उद्धृत साहित्य में संक्षेपित जीन के साथ-साथ पर्यावरण की भूमिका को रेखांकित करता है।

History

HLA और संधिशोथ संबंधी रोगों के बीच संबंध, जिसमें साझा-एपीटॉप परिकल्पना में निहित वर्ग II एलील्स और रुमेटीइड गठिया के बीच संबंध शामिल है, 1970 के दशक से स्थापित किए गए थे। 2000 के दशक में जीनोम-व्यापी एसोसिएशन अध्ययनों का आगमन, जिसका उदाहरण वेलकॉम ट्रस्ट केस कंट्रोल कंसोर्टियम है, ने इन रोगों की पॉलीजेनिक संरचना का खुलासा किया और संवेदनशीलता को पर्यावरणीय कारकों के साथ अंतःक्रिया करने वाले कई प्रकारों के योग के रूप में पुनः परिभाषित किया।

Debates

आनुवंशिकी रोग के कितने जोखिम की व्याख्या कर सकती है?

जीनोम-व्यापी अध्ययन कई लोकी की पहचान करते हैं फिर भी अनुमानित आनुवंशिकता के केवल एक हिस्से का हिसाब देते हैं, जिससे यह खुला रहता है कि कितना अज्ञात प्रकारों, जीन-पर्यावरण अंतःक्रिया, या एपिजेनेटिक कारकों के कारण है।

Key figures

• Iain McInnes
• Georg Schett
• George Tsokos
• Paul de Bakker

Seminal works

• wtccc-2007
• de-bakker-2006

Frequently asked questions

यदि किसी माता-पिता को स्वप्रतिरक्षित संधिशोथ संबंधी रोग है, तो क्या बच्चा इसे विरासत में पाएगा?

सरल तरीके से नहीं। ये जटिल पॉलीजेनिक लक्षण हैं, इसलिए पारिवारिक इतिहास जोखिम को मामूली रूप से बढ़ाता है लेकिन रोग का निर्धारण नहीं करता है; अधिकांश लोग जो संवेदनशीलता प्रकारों को धारण करते हैं, वे कभी भी इस स्थिति को विकसित नहीं करते हैं क्योंकि पर्यावरणीय कारकों की भी आवश्यकता होती है।

HLA क्षेत्र इतना महत्वपूर्ण क्यों है?

HLA वर्ग II अणु यह निर्धारित करते हैं कि कौन से स्व-पेप्टाइड टी कोशिकाओं को प्रस्तुत किए जाते हैं, इसलिए विशेष एलील्स ऑटोरेएक्टिव टी कोशिकाओं के सक्रियण का पक्ष ले सकते हैं, जिससे HLA/MHC क्षेत्र कई संधिशोथ संबंधी रोगों के लिए सबसे मजबूत आनुवंशिक जोखिम लोकस बन जाता है।