Signalisation du stress oxydatif

La signalisation du stress oxydatif décrit la manière dont les cellules détectent et réagissent aux espèces réactives de l'oxygène (ROS). À des niveaux faibles et contrôlés, les ROS agissent comme des messagers de signalisation qui oxydent de manière réversible des cystéines protéiques spécifiques ; lorsque la production de ROS dépasse les défenses antioxydantes, le stress oxydatif qui en résulte endommage les lipides, les protéines et l'ADN et active des programmes transcriptionnels protecteurs, dont le plus important est la réponse antioxydante KEAP1-Nrf2.

Definition

La signalisation du stress oxydatif est la transduction de signaux basée sur le redox dans laquelle les espèces réactives de l'oxygène oxydent de manière réversible les cystéines capteurs pour transmettre des signaux, et dans laquelle un déséquilibre favorisant les oxydants par rapport aux antioxydants active des programmes protecteurs — principalement la voie KEAP1-Nrf2 — pour restaurer l'homéostasie redox ou, si elle est dépassée, contribue aux dommages macromoléculaires.

Scope

Cette entrée couvre le double rôle des ROS en tant que molécules de signalisation et agents endommageants, la chimie des cystéines sensible au redox qui sous-tend la signalisation redox, et la réponse antioxydante KEAP1-Nrf2 qui protège contre le stress oxydatif. Il s'agit d'une référence mécanistique dans le cadre de la signalisation de la réponse au stress cellulaire et ne fournit pas de conseils cliniques.

Core questions

• Comment les espèces réactives de l'oxygène peuvent-elles agir comme des signaux spécifiques plutôt que comme de simples dommages indiscriminés ?
• Qu'est-ce qui distingue la signalisation redox physiologique du stress oxydatif pathologique ?
• Comment le système KEAP1-Nrf2 détecte-t-il les oxydants et met-il en place une réponse transcriptionnelle antioxydante ?

Key concepts

• Espèces réactives de l'oxygène (ROS)
• Homéostasie redox et défense antioxydante
• Oxydation réversible des cystéines
• Voie KEAP1-Nrf2-ARE
• Peroxyde d'hydrogène comme molécule de signalisation
• ROS mitochondriales
• Dommages oxydatifs aux macromolécules

Key theories

Signalisation redox via l'oxydation réversible des cystéines

La théorie selon laquelle le peroxyde d'hydrogène et les oxydants apparentés transmettent des signaux spécifiques en oxydant de manière réversible les résidus de cystéine réactifs sur les protéines cibles, modifiant ainsi leur activité, de sorte que les ROS fonctionnent comme des seconds messagers dans une plage physiologique contrôlée.

Réponse antioxydante KEAP1-Nrf2

Le modèle selon lequel la modification des cystéines capteurs sur KEAP1 par un oxydant ou un électrophile libère le facteur de transcription Nrf2 de la dégradation, lui permettant d'activer les gènes antioxydants et de détoxification cytoprotecteurs.

Mechanisms

Les espèces réactives de l'oxygène, générées en grande partie par la respiration mitochondriale et les NADPH oxydases, peuvent réagir avec les thiols de cystéine à faible pKa sur les protéines cibles, formant de manière réversible des acides sulféniques et des disulfures qui modifient l'activité protéique ; c'est la base chimique de la signalisation redox. Le principal capteur protecteur est KEAP1, un adaptateur pour une ubiquitine ligase E3 qui cible normalement le facteur de transcription Nrf2 pour la dégradation. La modification des cystéines capteurs de KEAP1 par un oxydant ou un électrophile altère cette dégradation, de sorte que Nrf2 s'accumule, pénètre dans le noyau et active les gènes à élément de réponse antioxydante codant pour des enzymes antioxydantes et des protéines détoxifiantes. Lorsque les ROS dépassent la capacité tampon de ces systèmes, des dommages oxydatifs s'accumulent dans les lipides, les protéines et l'ADN.

Clinical relevance

Le stress oxydatif est impliqué dans le vieillissement, la neurodégénérescence, les maladies cardiovasculaires et métaboliques, et le cancer, où le dysfonctionnement mitochondrial ou l'inflammation chronique augmente les ROS et engage la réponse antioxydante. Cette entrée explique le mécanisme de signalisation pour clarifier cette biologie ; elle ne constitue pas une base pour des décisions diagnostiques ou thérapeutiques individuelles, et n'approuve pas la supplémentation en antioxydants.

History

Le concept de stress oxydatif comme un déséquilibre entre oxydants et antioxydants a été formulé dans les années 1980. Des travaux ultérieurs ont reconnu que les espèces réactives de l'oxygène ne sont pas seulement des sous-produits dommageables, mais aussi des molécules de signalisation physiologiques agissant par oxydation réversible des cystéines, et la découverte du système KEAP1-Nrf2 a fourni la défense inductible centrale contre le stress oxydatif et électrophile.

Key figures

• Helmut Sies
• Navdeep S. Chandel
• Masayuki Yamamoto
• John D. Hayes

Seminal works

• schieber-2014
• tebay-2015

Frequently asked questions

Les espèces réactives de l'oxygène sont-elles toujours nocives ?

Non. À des niveaux faibles et régulés, les ROS telles que le peroxyde d'hydrogène agissent comme des molécules de signalisation en oxydant de manière réversible des cystéines protéiques spécifiques ; les dommages surviennent principalement lorsque la production de ROS dépasse les défenses antioxydantes.

Comment les cellules se défendent-elles contre le stress oxydatif ?

Une défense inductible majeure est la voie KEAP1-Nrf2 : les oxydants modifient KEAP1, libérant le facteur de transcription Nrf2 pour activer les gènes codant pour des enzymes antioxydantes et détoxifiantes.