Signalisation et transcription par STAT

Les protéines STAT (transducteurs de signal et activateurs de transcription) sont des facteurs de transcription cytoplasmiques latents qui transmettent directement les signaux des récepteurs de cytokines et de facteurs de croissance situés à la surface cellulaire vers le noyau. Après leur phosphorylation par les Janus kinases (JAK) associées aux récepteurs, les STAT dimérisent, pénètrent dans le noyau et activent des gènes cibles, faisant de la voie JAK-STAT l'une des voies de signalisation-transcription les plus directes en biologie cellulaire.

Definition

La signalisation STAT est une voie dans laquelle la liaison d'un ligand à un récepteur de cytokine ou de facteur de croissance active les tyrosine kinases JAK associées au récepteur, qui phosphorylent les protéines STAT ; les STAT phosphorylées dimérisent, se transloquent vers le noyau et se lient à des éléments d'ADN spécifiques pour réguler la transcription.

Scope

Cette entrée couvre l'architecture de la voie JAK-STAT, le cycle d'activation des protéines STAT, les programmes géniques qu'elles contrôlent dans l'immunité et la croissance, ainsi que la manière dont le système est régulé et dysfonctionne dans les maladies. Il s'agit d'un matériel de référence mécanistique, et non d'un guide clinique.

Core questions

• Comment les récepteurs dépourvus d'activité kinase intrinsèque transmettent-ils un signal au noyau ?
• Qu'est-ce qui confère la spécificité entre les différents membres de la famille STAT ?
• Comment l'activité STAT est-elle désactivée après une réponse ?
• Pourquoi l'activation persistante de STAT est-elle associée au cancer et à l'inflammation ?

Key concepts

• Facteur de transcription cytoplasmique latent
• Janus kinases (JAK)
• Phosphorylation de la tyrosine et dimérisation par le domaine SH2
• Translocation nucléaire et liaison à l'ADN
• Signalisation des interférons et des cytokines
• Régulation négative par les SOCS et les phosphatases
• Activation constitutive de STAT3 dans le cancer

Mechanisms

Une cytokine ou un facteur de croissance se lie à son récepteur, rapprochant les chaînes du récepteur et activant les JAK ancrées sur leurs queues cytoplasmiques. Les JAK phosphorylent les résidus tyrosine sur le récepteur et sur les protéines STAT recrutées. Les STAT phosphorylées utilisent leurs domaines SH2 pour dimériser, se transloquer vers le noyau et se lier à des éléments de réponse spécifiques à la séquence pour activer la transcription des gènes cibles (Darnell et al., 1994). Cette voie sous-tend la réponse cellulaire aux interférons et à de nombreuses autres cytokines (Stark et al., 1998). Le signal est terminé par des phosphatases et par les protéines SOCS induites comme inhibiteurs de rétroaction. Étant donné que la même logique d'activation de kinase couplée au récepteur sous-tend une signalisation plus large des facteurs de croissance, la voie JAK-STAT est souvent discutée aux côtés des voies des récepteurs tyrosine kinases (Lemmon & Schlessinger, 2010).

Clinical relevance

Une activation aberrante et persistante des protéines STAT, en particulier STAT3, est observée dans de nombreux cancers et relie l'inflammation à la biologie tumorale (Yu et al., 2009), et des défauts héréditaires dans les composants JAK-STAT sont à l'origine d'immunodéficiences. Cette entrée résume ces associations à titre de référence ; elle ne fournit pas de recommandations diagnostiques ou thérapeutiques.

Evidence & guidelines

La compréhension de la signalisation STAT repose sur des études biochimiques et génétiques synthétisées dans des revues majeures ; cette voie est une science de référence plutôt que le sujet de directives de pratique clinique. Les revues citées résument le mécanisme consensuel et ses associations avec les maladies.

History

La voie JAK-STAT a été découverte au début des années 1990 grâce à des études sur la manière dont les interférons induisent des gènes, des travaux qui ont identifié les protéines STAT comme les effecteurs nucléaires directs et les JAK comme les kinases activatrices. Le cadre, consolidé par Darnell, Stark, Kerr et leurs collègues, s'est rapidement généralisé des interférons à un large éventail de cytokines et de facteurs de croissance.

Key figures

• James E. Darnell
• George R. Stark
• Ian M. Kerr
• Robert D. Schreiber

Seminal works

• darnell-1994
• stark-1998
• yu-2009

Frequently asked questions

Que signifie STAT ?

STAT signifie transducteur de signal et activateur de transcription, ce qui reflète le fait que la même protéine relaie le signal du récepteur et agit comme facteur de transcription dans le noyau.

En quoi la voie JAK-STAT est-elle différente des voies comportant de nombreuses étapes intermédiaires ?

Elle est exceptionnellement directe : le facteur de transcription lui-même est phosphorylé au niveau du récepteur, puis se déplace directement vers le noyau, sans une longue cascade de messagers distincts entre les deux.