Récepteurs de facteurs de croissance

Les récepteurs de facteurs de croissance sont des protéines de surface cellulaire qui se lient à des facteurs de croissance polypeptidiques sécrétés — tels que le facteur de croissance épidermique, le facteur de croissance dérivé des plaquettes et les facteurs de croissance de type insuline — et convertissent cette liaison en signaux intracellulaires contrôlant la prolifération, la survie, la différenciation et la migration cellulaires. La plupart sont des protéines transmembranaires à un seul passage dotées d'une activité kinase intrinsèque ou associée.

Definition

Un récepteur de facteur de croissance est un récepteur de surface cellulaire qui se lie à un facteur de croissance sécrété spécifique et transduit ce signal — généralement via une activité kinase intracellulaire — en programmes de croissance, de division, de survie ou de différenciation cellulaire.

Scope

Cette entrée couvre les familles de récepteurs de facteurs de croissance polypeptidiques, l'événement de liaison au ligand qui les active, les voies de signalisation en aval qu'ils engagent (notamment les cascades RAS-MAPK et PI3K-AKT), et la logique générale par laquelle un signal de croissance à la surface cellulaire se transforme en une réponse proliférative ou de survie. Elle traite les récepteurs de facteurs de croissance comme un sujet biochimique ; il ne s'agit pas d'une orientation clinique.

Core questions

• Quelles familles de récepteurs médient les réponses aux principaux facteurs de croissance polypeptidiques ?
• Comment la liaison au ligand active-t-elle la signalisation intracellulaire du récepteur ?
• Quelles voies de signalisation en aval traduisent un signal de facteur de croissance en prolifération ou en survie ?
• Comment la signalisation des facteurs de croissance est-elle normalement régulée, et que se passe-t-il lorsqu'elle ne l'est pas ?

Key concepts

• Les facteurs de croissance polypeptidiques comme ligands
• Autophosphorylation du récepteur
• Recrutement d'adaptateurs et d'effecteurs
• Voie proliférative RAS-MAPK
• Voie de survie PI3K-AKT
• Récepteurs de l'insuline et de l'IGF
• Terminaison du signal et internalisation du récepteur

Key theories

Activation du récepteur par oligomérisation induite par le ligand

La liaison d'un facteur de croissance réorganise ou dimérise son récepteur, juxtaposant les domaines catalytiques intracellulaires afin qu'ils puissent s'autophosphoryler et recruter des protéines de signalisation, couplant ainsi un signal de croissance externe à des cascades de kinases internes.

Mechanisms

Un facteur de croissance sécrété se lie à la région extracellulaire de son récepteur, favorisant la dimérisation ou une réorganisation conformationnelle qui active l'activité kinase cytoplasmique du récepteur. Le récepteur s'autophosphoryle sur des résidus tyrosine, créant des sites d'ancrage pour des protéines adaptatrices (telles que GRB2) et des enzymes contenant des domaines SH2 et PTB. Ceux-ci recrutent des facteurs d'échange de nucléotides guaniniques et des lipides kinases, engageant la cascade RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK) qui stimule la prolifération et l'axe PI3K-AKT qui favorise la survie et le métabolisme. Les récepteurs de l'insuline et de l'IGF-1 sont des dimères constitutifs liés par des ponts disulfure qui utilisent un relais de protéine d'ancrage phosphorylée (IRS). La signalisation est normalement régulée par des phosphatases, par l'endocytose et la dégradation des récepteurs, et par des boucles de rétroaction négative.

Clinical relevance

Étant donné que les récepteurs de facteurs de croissance régulent la prolifération et la survie, leur activation constitutive par surexpression ou mutation est une caractéristique récurrente des cancers, et plusieurs familles de récepteurs sont des cibles de thérapies approuvées. Cette entrée décrit la biologie sous-jacente et ne fournit pas de recommandations diagnostiques ou thérapeutiques.

History

La reconnaissance dans les années 1980 que le récepteur du facteur de croissance épidermique et les protéines apparentées possèdent une activité tyrosine kinase intrinsèque — et que certains oncogènes viraux sont dérivés de tels récepteurs — a établi un lien entre la signalisation des facteurs de croissance et le cancer, et a motivé la dissection moléculaire de ce domaine. Des travaux ultérieurs ont cartographié l'architecture adaptatrice et en cascade connectant les récepteurs à RAS-MAPK et PI3K-AKT, et ont détaillé le relais distinctif des récepteurs de l'insuline/IGF.

Key figures

• Axel Ullrich
• Joseph Schlessinger
• C. Ronald Kahn
• Michael Karin

Seminal works

• ullrich-1990
• lemmon-2010
• chang-2001

Frequently asked questions

Tous les récepteurs de facteurs de croissance sont-ils des tyrosines kinases ?

La plupart des récepteurs de facteurs de croissance polypeptidiques bien caractérisés sont des récepteurs tyrosine kinases ou sont étroitement couplés à une activité kinase, mais la catégorie plus large inclut également des récepteurs qui signalent via des kinases associées plutôt qu'un domaine catalytique intrinsèque.

Comment un seul facteur de croissance produit-il à la fois des signaux de prolifération et de survie ?

Un récepteur activé recrute simultanément plusieurs effecteurs ; la branche RAS-MAPK stimule principalement la prolifération tandis que la branche PI3K-AKT favorise la survie et le métabolisme, de sorte qu'un seul événement de liaison peut engager plusieurs réponses en parallèle.