Voie de signalisation NF-kappaB

NF-kappaB est une famille de facteurs de transcription qui se trouve au centre des réponses inflammatoires, immunitaires et au stress. Dans les cellules au repos, il est maintenu inactif dans le cytoplasme par des protéines inhibitrices (IkappaB) ; les signaux qui déclenchent la dégradation d'IkappaB libèrent NF-kappaB pour qu'il entre dans le noyau et active les gènes de l'inflammation, de la survie cellulaire et de la défense immunitaire.

Definition

La signalisation NF-kappaB est une voie dans laquelle un stimulus active le complexe IkappaB kinase, entraînant la phosphorylation et la dégradation protéasomale des inhibiteurs IkappaB ; les dimères NF-kappaB libérés se transloquent vers le noyau et se lient aux éléments d'ADN kappaB pour réguler la transcription des gènes inflammatoires et de survie.

Scope

Cette entrée couvre les voies d'activation canoniques et non canoniques de NF-kappaB, le mécanisme de dégradation des inhibiteurs qui les contrôle, les programmes géniques qu'elles induisent, et les liens de cette voie avec l'inflammation chronique et le cancer. Il s'agit d'un matériel de référence sur le mécanisme, et non d'un conseil clinique.

Core questions

• Comment NF-kappaB est-il maintenu inactif jusqu'à l'arrivée d'un signal ?
• Qu'est-ce qui distingue la voie d'activation canonique de la non canonique ?
• Comment une seule voie produit-elle des programmes géniques diversifiés et spécifiques à un stimulus ?
• Pourquoi l'activation chronique de NF-kappaB lie-t-elle l'inflammation au cancer ?

Key concepts

• Séquestration par l'inhibiteur (IkappaB)
• Complexe IkappaB kinase (IKK)
• Dégradation protéasomale régulée
• Voies canoniques et non canoniques
• Éléments de réponse kappaB
• Induction de gènes inflammatoires et pro-survie
• Rétroaction négative par la resynthèse d'IkappaBalpha

Mechanisms

Dans les cellules non stimulées, les dimères NF-kappaB sont liés par des protéines IkappaB qui masquent leur signal de localisation nucléaire. Un large éventail de stimuli, y compris les cytokines inflammatoires et les produits microbiens, activent le complexe IkappaB kinase (IKK), qui phosphoryle IkappaB et le marque pour l'ubiquitination et la destruction protéasomale. Le NF-kappaB libéré se déplace ensuite vers le noyau et se lie aux éléments kappaB pour induire des gènes cibles (Hayden & Ghosh, 2008). Une voie canonique dépend de IKK-beta et d'une dégradation rapide d'IkappaB, tandis qu'une voie non canonique traite une protéine précurseur pour libérer des dimères distincts (Oeckinghaus & Ghosh, 2009). La réponse est auto-limitante, en partie parce que NF-kappaB induit la resynthèse de son propre inhibiteur.

Clinical relevance

Étant donné que NF-kappaB régule l'expression de gènes inflammatoires et anti-apoptotiques, une activité soutenue est impliquée dans l'inflammation chronique et dans le lien entre l'inflammation et le développement tumoral (Coussens & Werb, 2002). Cette entrée présente ces associations comme des connaissances de base et n'est pas un guide de diagnostic ou de traitement.

Evidence & guidelines

Cette voie est définie par de vastes études biochimiques, génétiques et structurales résumées dans des revues faisant autorité ; il s'agit d'une science de référence plutôt que d'un sujet de directives cliniques. Les revues citées représentent le point de vue consensuel sur son mécanisme et ses liens avec les maladies.

History

NF-kappaB a été identifié pour la première fois au milieu des années 1980 comme un facteur nucléaire se liant à l'amplificateur de la chaîne légère kappa d'immunoglobuline dans les cellules B, puis reconnu comme un régulateur inductible présent dans de nombreux types cellulaires. Des travaux ultérieurs ont défini les inhibiteurs IkappaB et le complexe IKK, établissant le paradigme de dégradation des inhibiteurs qui organise désormais la compréhension de cette voie.

Key figures

• David Baltimore
• Sankar Ghosh
• Matthew S. Hayden
• Lisa M. Coussens

Seminal works

• hayden-2008
• oeckinghaus-2009

Frequently asked questions

Comment NF-kappaB est-il activé si rapidement après un signal ?

Il n'a pas besoin d'être nouvellement synthétisé ; il est déjà présent dans le cytoplasme, retenu par un inhibiteur. La dégradation de cet inhibiteur libère donc le NF-kappaB préexistant, lui permettant d'agir en quelques minutes.

Quels types de gènes NF-kappaB active-t-il ?

Principalement des gènes impliqués dans l'inflammation, la défense immunitaire et la survie cellulaire, c'est pourquoi il est central pour la défense de l'hôte et, lorsqu'il est chroniquement actif, pour les maladies inflammatoires.