Récepteurs à activité tyrosine kinase

Les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) constituent une vaste famille de récepteurs transmembranaires à un seul passage dont les domaines cytoplasmiques catalysent le transfert de phosphate vers des résidus tyrosine. La liaison du ligand active la kinase, et les phosphotyrosines résultantes agissent comme un code de recrutement pour les protéines de signalisation en aval, faisant des RTK des transducteurs centraux des signaux de croissance, de différenciation et métaboliques.

Definition

Un récepteur à activité tyrosine kinase est un récepteur transmembranaire doté d'un domaine intrinsèque de protéine-tyrosine kinase qui, lors de la liaison du ligand, s'autophosphoryle et phosphoryle des substrats sur des résidus tyrosine, initiant ainsi la signalisation intracellulaire.

Scope

Cette entrée aborde l'architecture commune des RTK (région extracellulaire de liaison au ligand, hélice transmembranaire unique, domaine kinase intracellulaire), le mécanisme d'activation induite par le ligand et de trans-autophosphorylation, le recrutement d'effecteurs basé sur les phosphotyrosines, et les principales cascades de signalisation en aval. Il s'agit d'un sujet de référence biochimique qui n'offre aucune recommandation clinique.

Core questions

• Quelles sont les caractéristiques structurelles qui définissent la famille des récepteurs à activité tyrosine kinase ?
• Comment la liaison du ligand fait-elle passer la kinase de l'état inactif à l'état actif ?
• Comment les sites d'autophosphorylation codent-ils le recrutement des protéines en aval ?
• Quelles cascades de signalisation les RTK activent-ils et comment sont-elles désactivées ?

Key concepts

• Architecture transmembranaire à un seul passage
• Domaine tyrosine kinase intrinsèque
• Dimérisation induite par le ligand
• Trans-autophosphorylation
• Sites d'ancrage des phosphotyrosines
• Effecteurs à domaines SH2 et PTB
• Cascades RAS-MAPK et PI3K-AKT
• Régulation négative du récepteur par endocytose

Key theories

Trans-autophosphorylation lors de la dimérisation

La dimérisation ou l'oligomérisation induite par le ligand rapproche deux domaines kinase de sorte que chacun phosphoryle l'autre, levant l'autoinhibition de la boucle d'activation et générant des sites d'ancrage de phosphotyrosines qui initient la signalisation en aval.

Mechanisms

Un RTK est constitué d'une région extracellulaire de liaison au ligand, d'une hélice transmembranaire unique et d'un domaine tyrosine kinase cytoplasmique. À l'état de repos, la kinase est maintenue inactive par des interactions auto-inhibitrices, impliquant souvent la boucle d'activation. La liaison du ligand favorise la dimérisation du récepteur (ou réorganise un dimère préformé), positionnant les deux domaines kinase de manière à ce qu'ils se trans-phosphorylent mutuellement ; la phosphorylation de la boucle d'activation stabilise la conformation active, et une autophosphorylation supplémentaire sur les tyrosines juxtamembranaires et C-terminales crée des sites d'ancrage. Les protéines portant des domaines SH2 ou PTB — des adaptateurs tels que GRB2 et des enzymes telles que PI3K et PLCγ — se lient à ces phosphotyrosines et propagent le signal via les cascades RAS-MAPK et PI3K-AKT. La signalisation est terminée par les tyrosine phosphatases et par l'endocytose induite par le ligand et la dégradation du récepteur.

Clinical relevance

L'activation constitutive des RTK — par amplification génique, mutation ou fusion — est un facteur récurrent dans de nombreux cancers, et les RTK sont la cible de nombreux inhibiteurs de kinases et d'anticorps. Cette entrée décrit la biochimie de la famille des récepteurs et ne constitue pas une base pour le diagnostic ou le traitement.

History

Les RTK ont été définis moléculairement dans les années 1980 lorsque le clonage a révélé que le récepteur du facteur de croissance épidermique et les récepteurs de facteurs de croissance apparentés possèdent une activité tyrosine kinase intrinsèque homologue aux produits de certains oncogènes. La synthèse de 1990 par Ullrich et Schlessinger a formulé la logique d'activation, et les travaux structuraux et biochimiques ultérieurs ont clarifié comment la dimérisation, la levée de l'autoinhibition et l'ancrage des phosphotyrosines convertissent la liaison en signalisation.

Key figures

• Axel Ullrich
• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Stevan Hubbard

Seminal works

• ullrich-1990
• lemmon-2010
• hubbard-2000

Frequently asked questions

Que phosphoryle réellement le domaine kinase du récepteur ?

Il transfère le phosphate aux résidus tyrosine — à la fois sur le récepteur lui-même (autophosphorylation) et sur les protéines substrats en aval — et les phosphotyrosines résultantes servent de sites de liaison qui recrutent les protéines de signalisation.

Pourquoi la dimérisation active-t-elle la kinase ?

L'appariement de deux domaines kinase permet à chacun de phosphoryler l'autre en trans, ce qui lève l'autoinhibition qui maintient la kinase isolée inactive et la verrouille dans la conformation active.