Signalisation du facteur de croissance transformant bêta

La voie du facteur de croissance transformant bêta (TGF-bêta) convertit un ligand extracellulaire en une réponse transcriptionnelle nucléaire par l'intermédiaire des protéines SMAD. La liaison du ligand active une paire de récepteurs sérine/thréonine kinases qui phosphorylent les SMAD régulés par le récepteur ; ceux-ci s'associent à un SMAD commun, pénètrent dans le noyau et régulent les gènes qui contrôlent l'arrêt de la croissance, la différenciation et la production de la matrice extracellulaire.

Definition

La signalisation du TGF-bêta est une voie dans laquelle les ligands de la famille du TGF-bêta assemblent des récepteurs sérine/thréonine kinases de type II et de type I ; le récepteur de type I activé phosphoryle les SMAD régulés par le récepteur, qui se complexent avec le SMAD4 médiateur commun, se transloquent vers le noyau et régulent la transcription des gènes cibles en coopération avec d'autres facteurs.

Scope

Cette entrée couvre le module ligand-récepteur du TGF-bêta, le cycle d'activation et de transport nucléaire des SMAD, les programmes géniques dépendants du contexte que la voie contrôle, et ses rôles doubles dans les maladies. Il s'agit d'un matériel de référence sur le mécanisme, et non d'une orientation clinique.

Core questions

• Comment un récepteur sérine/thréonine kinase transmet-il un signal au noyau ?
• Quel est le rôle des protéines SMAD dans le transport du signal ?
• Comment la même voie produit-elle des résultats opposés dans des contextes différents ?
• Pourquoi le TGF-bêta peut-il agir à la fois comme suppresseur de tumeur et comme promoteur de tumeur ?

Key concepts

• Ligands de la superfamille du TGF-bêta
• Récepteurs sérine/thréonine kinases de type I et de type II
• SMAD régulés par le récepteur (R-SMAD)
• SMAD4 médiateur commun
• Translocation nucléaire des SMAD et cofacteurs
• Production transcriptionnelle dépendante du contexte
• Inhibition de la croissance et régulation de la matrice extracellulaire

Mechanisms

Un ligand du TGF-bêta rassemble des récepteurs sérine/thréonine kinases de type II et de type I ; le récepteur de type II constitutivement actif phosphoryle et active le récepteur de type I, qui à son tour phosphoryle les SMAD régulés par le récepteur. Ces R-SMAD s'associent au SMAD4 médiateur commun, s'accumulent dans le noyau et se lient à l'ADN avec d'autres facteurs de transcription et cofacteurs pour réguler les gènes cibles (Shi & Massague, 2003). Le programme génique réel est fortement dépendant du contexte, façonné par les facteurs partenaires et l'état de la chromatine présents dans une cellule donnée, ce qui explique pourquoi le TGF-bêta peut produire un arrêt de la croissance dans un contexte et des réponses très différentes dans un autre (Massague, 2012). La voie est régulée à plusieurs niveaux, y compris par des SMAD inhibiteurs qui fournissent une rétroaction négative.

Clinical relevance

La signalisation du TGF-bêta a un double rôle bien décrit dans le cancer, en freinant la croissance tumorale précoce tout en favorisant l'invasion et l'évasion immunitaire plus tardivement, et elle est un moteur majeur de la fibrose tissulaire (Massague, 2012). Cette entrée présente ces associations comme un arrière-plan de référence et ne constitue pas une base pour les décisions diagnostiques ou thérapeutiques.

Evidence & guidelines

La voie est établie par des études biochimiques, structurales et génétiques synthétisées dans des revues majeures et relève de la science de référence plutôt que d'être le sujet de directives cliniques. Les revues citées représentent le mécanisme consensuel et ses liens avec les maladies.

History

Le TGF-bêta a été nommé en raison de son identification précoce comme un facteur capable de transformer certaines cellules en culture, mais ses récepteurs se sont avérés plus tard être des sérine/thréonine kinases, une classe inhabituelle pour les récepteurs de signalisation. La découverte des protéines SMAD dans les années 1990 a révélé comment les récepteurs se connectent au noyau et a établi le cadre récepteur-SMAD-transcription utilisé aujourd'hui.

Key figures

• Joan Massague
• Yigong Shi
• Rik Derynck

Seminal works

• shi-2003
• massague-2012

Frequently asked questions

Que sont les protéines SMAD ?

Les SMAD sont les messagers intracellulaires de la voie du TGF-bêta : les SMAD régulés par le récepteur sont phosphorylés au niveau du récepteur activé, puis s'associent au SMAD4 et se déplacent vers le noyau pour réguler la transcription.

Pourquoi le TGF-bêta est-il décrit comme ayant des effets opposés dans le cancer ?

Son effet dépend du contexte cellulaire ; aux stades précoces, il tend à freiner la croissance cellulaire, tandis que dans les tumeurs avancées, il peut favoriser l'invasion et l'évasion immunitaire, ainsi le même signal produit des résultats contrastés.