Biais de représentation dans la recherche en pharmacogénomique

Le biais de représentation est la surreprésentation systématique de certaines populations – majoritairement d'ascendance européenne – et la sous-représentation d'autres dans les cohortes, les bases de données de référence et les études de validation qui sous-tendent la pharmacogénomique. Étant donné que la découverte et l'annotation pharmacogénétiques sont calibrées en fonction des populations étudiées, ce déséquilibre rend la base de preuves moins complète et moins fiable pour les groupes sous-représentés.

Definition

Le biais systématique dans les preuves pharmacogénomiques par lequel les cohortes de découverte, les panels de référence et les études de validation échantillonnent de manière disproportionnée des populations particulières – principalement d'ascendance européenne – produisant des résultats et des outils qui se généralisent de manière inégale à travers l'humanité.

Scope

Ce sujet documente l'ampleur du déficit de diversité dans la recherche génomique et pharmacogénomique, les mécanismes par lesquels il biaise les résultats, et ses conséquences en aval sur l'équité. Il s'agit d'un aperçu méthodologique et de référence ; il n'offre aucune recommandation clinique.

Core questions

• Dans quelle mesure les populations sont-elles inégalement représentées dans la recherche génomique et pharmacogénomique ?
• Par quels mécanismes la sous-représentation biaise-t-elle la découverte, l'annotation et la validation ?
• Quelles sont les conséquences sur l'équité du déficit de diversité ?
• Quelles initiatives élargissent la diversité des données génomiques ?
• Comment le biais de représentation interagit-il avec la transférabilité des prédicteurs génétiques ?

Key concepts

• Surreprésentation et sous-représentation
• Biais de détection
• Composition des panels de référence
• Transférabilité (portabilité) des prédicteurs
• Interprétation et reclassification des variants
• Biobanques et consortiums diversifiés (par ex., TOPMed, H3Africa, All of Us)
• Disparités de santé

Mechanisms

Le biais intervient à plusieurs étapes. Les cohortes de découverte, principalement composées de participants d'ascendance européenne, identifient les variants courants dans ce groupe, de sorte que les variants prévalents ailleurs sont moins susceptibles d'être trouvés ou annotés fonctionnellement. Les panels de référence assemblés à partir de données biaisées imputent et interprètent mieux la variation pour les populations bien représentées. Les études de validation menées dans les mêmes groupes confirment la performance à cet endroit, mais laissent la généralisabilité non testée ailleurs. En conséquence, les prédicteurs génétiques – y compris les scores polygéniques – ont tendance à mal se transférer aux populations sous-représentées, et les variants dans ces populations sont plus souvent classés comme ayant une signification incertaine. Les populations africaines, qui abritent la plus grande diversité génétique, sont particulièrement touchées car une grande partie de leur variation est simplement absente des ressources centrées sur l'Europe.

Clinical relevance

Le biais de représentation est essentiel pour juger si une découverte ou un outil pharmacogénomique est fiable pour une population donnée. Cette entrée décrit comment le biais apparaît et ce qu'il implique pour l'exhaustivité des preuves ; il ne s'agit pas d'une directive clinique et ne traite pas des tests ou des traitements pour les individus.

Epidemiology

Des audits d'études d'association pangénomique et d'études génomiques ont montré à plusieurs reprises que les participants d'ascendance européenne constituent une large majorité des personnes étudiées – bien au-delà de leur part dans la population mondiale – tandis que les populations africaines, latino-américaines, et de nombreuses populations asiatiques et autochtones restent nettement sous-représentées, un écart qui ne s'est réduit que lentement malgré une attention soutenue.

History

La préoccupation concernant le manque de diversité en génomique a été cristallisée par l'analyse de Popejoy et Fullerton (2016) montrant la dominance des participants d'ascendance européenne, et renforcée par la revue de Sirugo et collègues (2019) documentant la persistance de cet écart. Martin et collègues (2019) ont démontré un préjudice concret – une performance plus faible et potentiellement élargissant les disparités des scores polygéniques dans les populations non européennes. Des initiatives telles que le programme NHLBI TOPMed, H3Africa et de grandes biobanques diversifiées ont émergé en partie pour remédier à ce déséquilibre.

Debates

Pourquoi le déficit de diversité a-t-il persisté malgré l'attention ?

Les explications incluent des infrastructures de recrutement bien établies, des schémas de financement, une méfiance historique au sein des communautés marginalisées et la commodité méthodologique ; les commentateurs ne s'accordent pas sur les leviers les plus efficaces pour combler cet écart.

Key figures

• Alice B. Popejoy
• Stephanie M. Fullerton
• Sarah Tishkoff
• Alicia R. Martin
• Charles Rotimi

Seminal works

• popejoy-2016
• sirugo-2019
• martin-2019

Frequently asked questions

Pourquoi est-il important que la plupart des recherches génomiques soient menées sur des populations d'ascendance européenne ?

La découverte pharmacogénomique, l'interprétation des variants et les outils prédictifs sont calibrés en fonction des populations étudiées. Lorsque celles-ci sont majoritairement d'ascendance européenne, les connaissances qui en résultent sont moins complètes et moins fiables pour les autres populations, ce qui contribue aux disparités de santé.

L'ajout de données diversifiées résout-il le problème ?

L'élargissement de la diversité des cohortes et des panels de référence est nécessaire et utile, mais il doit être associé à des méthodes d'analyse transférables entre les populations et à une attention portée à la confiance des communautés et aux bénéfices équitables.