Ascendance, Diversité et Équité en Santé en Pharmacogénomique

Ce domaine examine comment la diversité génétique humaine, l'ascendance et les inégalités structurelles façonnent la pharmacogénomique, l'étude de la manière dont la variation héréditaire affecte la réponse aux médicaments. Étant donné que les variants pharmacogénétiques qui influencent le métabolisme, le transport et les cibles des médicaments diffèrent en fréquence selon les populations, et que la plupart des recherches génomiques ont été menées sur des personnes d'ascendance européenne, la base de preuves est inégale, soulevant des questions quant à savoir qui bénéficie de la médecine de précision.

Definition

L'étude de la manière dont la variation génétique des populations, l'ascendance et les déterminants sociaux et structurels de la santé façonnent collectivement la génération, la validité et l'application équitable des connaissances pharmacogénomiques.

Scope

Ce domaine oriente les lecteurs vers quatre thèmes liés : comment les fréquences des allèles pharmacogénétiques varient selon les populations ; comment l'ascendance est et n'est pas utilisée pour éclairer la prédiction de la réponse aux médicaments ; comment le biais de représentation dans les données de recherche limite la généralisabilité ; et comment la mise en œuvre peut être rendue plus équitable. Il distingue également les catégories sociales telles que la race et l'ethnicité de l'ascendance génétique. Il s'agit d'un aperçu conceptuel et de référence, et non d'une orientation clinique.

Sub-topics

• Posologie éclairée par l'ascendance
• Ascendance sociale versus ascendance génétique
• Stratégies de mise en œuvre équitables
• Variation des allèles pharmacogénétiques au sein des populations
• Biais de représentation dans la recherche en pharmacogénomique

Core questions

• Comment les fréquences des allèles pharmacogénétiques cliniquement pertinents diffèrent-elles entre les populations humaines ?
• Quand l'ascendance génétique ajoute-t-elle des informations au-delà des génotypes mesurés directement pour prédire la réponse aux médicaments ?
• Comment la surreprésentation des participants d'ascendance européenne biaise-t-elle les preuves pharmacogénomiques ?
• Qu'est-ce qui distingue les catégories sociales de race et d'ethnicité de l'ascendance génétique, et pourquoi cette distinction est-elle importante ?
• Comment les tests et la mise en œuvre pharmacogénomiques peuvent-ils être conçus pour réduire plutôt que d'élargir les disparités en matière de santé ?

Key concepts

• Variation de la fréquence des allèles pharmacogénétiques
• Ascendance génétique versus race et ethnicité
• Biais de représentation dans les bases de données génomiques
• Transférabilité (portabilité) des prédicteurs génétiques entre les populations
• Équité en santé et déterminants structurels
• Panels de référence diversifiés
• Nomenclature des allèles Star (*) et couverture populationnelle

Mechanisms

Les variants pharmacogénétiques — par exemple dans les gènes du cytochrome P450 qui métabolisent de nombreux médicaments — sont apparus et ont dérivé vers différentes fréquences dans différentes populations ancestrales par le biais de la mutation, de la sélection, de la dérive et de la migration. En conséquence, un variant commun dans une population peut être rare ou absent dans une autre, et un panel de tests optimisé pour une population peut manquer des allèles fonctionnellement importants dans une autre. L'ascendance génétique peut servir de substitut à cette structure sous-jacente de fréquence allélique, mais c'est un substitut grossier ; les génotypes mesurés directement sont plus informatifs lorsqu'ils sont disponibles. Le biais de représentation apparaît lorsque les cohortes de découverte, les bases de données de référence et les études de validation sont alimentées de manière disproportionnée par des participants d'ascendance européenne, de sorte que les annotations fonctionnelles des allèles et les modèles prédictifs sont calibrés principalement pour ce groupe et se transfèrent mal ailleurs.

Clinical relevance

Comprendre l'ascendance et la diversité est essentiel pour évaluer si les preuves pharmacogénomiques s'appliquent à une population de patients donnée et pour anticiper où les connaissances actuelles peuvent être incomplètes. Cette entrée décrit comment la base de preuves est façonnée et où se situent ses lacunes ; elle ne fournit pas de recommandations de dosage, de test ou de traitement, qui relèvent des directives cliniques validées et des soins de professionnels qualifiés.

Epidemiology

Des audits répétés d'études d'association pangénomique et pharmacogénomiques ont montré que les participants d'ascendance européenne sont fortement surreprésentés par rapport à leur part de la population mondiale, tandis que les populations africaines, amérindiennes et de nombreuses populations asiatiques et métissées sont sous-représentées. Ce déséquilibre se propage dans les bases de données pharmacogénomiques et dans les populations pour lesquelles les modèles prédictifs ont été validés.

History

La pharmacogénétique précoce a noté des différences de population dans le métabolisme des médicaments au milieu du XXe siècle, mais la documentation à grande échelle de l'inégalité de l'échantillonnage de l'humanité par la recherche génomique est venue plus tard. Les commentaires de Popejoy et Fullerton (2016) et de Sirugo et ses collègues (2019) ont cristallisé les préoccupations concernant le manque de diversité du domaine, et les travaux de Martin et ses collègues (2019) ont montré comment les prédicteurs construits principalement dans des cohortes européennes peuvent être moins performants — et potentiellement creuser les disparités — dans d'autres populations. Parallèlement, des chercheurs tels que Borrell et ses collègues (2021) ont poussé le domaine à démêler les catégories sociales de race de l'ascendance génétique.

Debates

La race ou l'ethnicité devraient-elles être utilisées dans la prédiction pharmacogénomique ?

Certains soutiennent que les catégories sociales peuvent servir de substituts imparfaits aux fréquences alléliques lorsque le génotypage n'est pas disponible ; d'autres avertissent que cela confond les construits sociaux et biologiques, intègre des biais et devrait être remplacé par une mesure génétique directe et une attention aux déterminants structurels.

Comment combler au mieux le fossé de la diversité ?

Les approches vont de l'élargissement du recrutement des populations sous-représentées et de la construction de panels de référence diversifiés à la modification des méthodes analytiques pour que les prédicteurs se transfèrent mieux, avec un débat sur les priorités, le financement et la confiance de la communauté.

Key figures

• Sarah Tishkoff
• Esteban Gonzalez Burchard
• Alicia R. Martin
• Stephanie M. Fullerton
• Charles Rotimi

Seminal works

• popejoy-2016
• sirugo-2019
• martin-2019
• borrell-2021

Frequently asked questions

Pourquoi l'ascendance est-elle importante pour la réponse aux médicaments ?

Les variants qui affectent la façon dont le corps traite ou réagit aux médicaments se produisent à des fréquences différentes dans différentes populations ancestrales, de sorte que la pertinence d'une découverte pharmacogénétique donnée peut varier selon la population. L'ascendance est un substitut grossier de cette variation sous-jacente ; les génotypes mesurés sont plus précis.

L'ascendance génétique est-elle la même chose que la race ?

Non. L'ascendance génétique décrit une descendance partagée mesurable et des schémas de fréquence allélique, tandis que la race et l'ethnicité sont des catégories sociales. Elles sont corrélées mais non équivalentes, et les traiter comme interchangeables peut introduire des biais.