Posologie éclairée par l'ascendance

La posologie éclairée par l'ascendance fait référence à l'idée selon laquelle les informations relatives à l'ascendance d'une personne — ou, plus précisément, les allèles pharmacogénétiques qui y sont corrélés — peuvent aider à anticiper sa réponse à un médicament. Ce concept est méthodologiquement délicat : le génotype mesuré directement est la quantité informative, et l'ascendance est au mieux un substitut grossier qui peut induire en erreur si elle est utilisée comme substitut aux données génétiques réelles ou confondue avec les catégories sociales de race.

Definition

L'utilisation des informations sur l'ascendance, ou des fréquences alléliques pharmacogénétiques associées à l'ascendance, pour éclairer les prédictions concernant la pharmacocinétique ou la réponse d'un individu à un médicament — comprise comme un substitut généralement inférieur au génotypage direct.

Scope

Ce sujet explique la justification et les limites de l'utilisation de l'ascendance dans la prédiction de la réponse aux médicaments, la différence entre les approches guidées par le génotype et celles utilisant l'ascendance comme substitut, ainsi que les problèmes de validité qui en découlent. Il s'agit d'une référence conceptuelle et explicitement non d'une source d'instructions posologiques ; la posologie spécifique relève des directives cliniques validées et des prescripteurs qualifiés.

Core questions

• Quand, le cas échéant, l'ascendance ajoute-t-elle des informations prédictives au-delà des génotypes mesurés ?
• En quoi les approches guidées par le génotype diffèrent-elles de l'utilisation de l'ascendance ou de la race comme substitut ?
• Quels problèmes de validité surviennent lorsque les catégories sociales remplacent les données génétiques ?
• Comment les directives pharmacogénomiques cliniques traitent-elles l'ascendance et la population ?
• Quels sont les risques d'ignorer et de trop se fier à l'ascendance dans la prédiction ?

Key concepts

• Prescription guidée par le génotype
• L'ascendance comme substitut de la fréquence allélique
• Posologie basée sur la race versus posologie basée sur la génétique
• Valeur prédictive et calibration entre les populations
• Directives pharmacogénomiques cliniques (par exemple, CPIC)
• Risque de classification erronée dû aux catégories sociales

Mechanisms

Étant donné que les allèles pharmacogénétiques fonctionnels se manifestent à des fréquences différentes selon les populations ancestrales, connaître l'ascendance d'une personne modifie la probabilité a priori qu'elle porte un allèle donné. Lorsque le génotypage n'est pas disponible, cela peut en principe éclairer une attente de type bayésien. Cependant, au sein de toute population, il existe une large variation individuelle, de sorte que l'ascendance prédit mal l'individu par rapport à un génotype direct. L'utilisation de la race ou de l'ethnicité auto-identifiée — des catégories sociales qui sont imparfaitement corrélées à l'ascendance génétique — aggrave l'imprécision et peut introduire des biais. Les cadres pharmacogénomiques cliniques se concentrent donc sur le génotype mesuré et le phénotype de métaboliseur prédit qui en résulte, traitant le contexte populationnel comme un élément de contexte plutôt que comme une variable de posologie en soi.

Clinical relevance

Ce sujet clarifie pourquoi le test génétique direct, lorsqu'il est indiqué et disponible, est préféré aux raccourcis basés sur l'ascendance ou la race, et pourquoi le contexte populationnel est important pour évaluer les preuves. Il est descriptif et conceptuel ; il ne fournit pas de conseils de posologie, de test ou de traitement, qui nécessitent des directives validées et un jugement clinique professionnel.

Evidence & guidelines

Les programmes de directives pharmacogénomiques cliniques, tels que le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, formulent des recommandations basées sur le génotype mesuré et le phénotype de métaboliseur prédit plutôt que sur l'ascendance en soi ; les données sur la fréquence allélique des populations informent les variantes qu'une directive prend en compte, mais ne se substituent pas au génotypage individuel. Les commentaires sur la race et l'ascendance génétique en médecine mettent en garde contre l'utilisation des catégories sociales comme variables de posologie biologiques.

History

Des exemples historiques de prescription basée sur la race ont suscité des critiques pour avoir traité les catégories sociales comme biologiques, ce qui a entraîné un virage vers des approches guidées par le génotype à mesure que les tests pharmacogénomiques se sont développés dans les années 2000 et 2010. La croissance des consortiums de mise en œuvre et les critiques sur la diversité de la fin des années 2010 ont renforcé l'abandon de l'ascendance comme substitut au profit de la mesure génétique directe, tout en soulignant que les preuves à l'appui de la posologie guidée par le génotype sont elles-mêmes inégalement réparties entre les populations.

Debates

L'ascendance est-elle un jour un apport légitime aux décisions de posologie ?

Certains soutiennent qu'en l'absence de génotypage, les fréquences alléliques des populations offrent une probabilité a priori défendable ; d'autres affirment que toute dépendance à l'égard de l'ascendance ou de la race comme variable de posologie risque une classification erronée et renforce des confusions erronées entre catégories sociales et biologiques.

Key figures

• Dan M. Roden
• Esteban Gonzalez Burchard
• Luisa N. Borrell
• Mary V. Relling

Seminal works

• roden-2019
• borrell-2021

Frequently asked questions

La posologie éclairée par l'ascendance est-elle la même chose que la posologie basée sur la race ?

Non. La posologie basée sur la race utilise les catégories sociales comme substitut de la biologie et est largement critiquée. Le raisonnement éclairé par l'ascendance, tout au plus, utilise les fréquences alléliques des populations comme un substitut faible lorsque le génotypage n'est pas disponible ; le génotype mesuré est l'apport préféré et plus précis.

Pourquoi le génotype d'une personne est-il meilleur que son ascendance pour la prédiction ?

L'ascendance ne fait que modifier la probabilité moyenne de porter une variante au sein d'un groupe, tandis qu'un génotype mesure si l'individu spécifique la porte réellement. La variation individuelle au sein de toute population est importante, de sorte que le génotype est beaucoup plus informatif.