Mutations à perte de fonction

Une mutation à perte de fonction réduit ou abolit l'activité d'un produit génique. C'est le mécanisme le plus courant des maladies monogéniques et il agit généralement de manière récessive, car un allèle normal est souvent suffisant pour maintenir la fonction, mais il peut agir de manière dominante lorsque la moitié de la dose normale est elle-même insuffisante.

Definition

Une mutation à perte de fonction est une variante qui diminue ou élimine l'activité normale d'un produit génique, allant d'une réduction partielle (hypomorphe) à une annulation complète (amorphe), et qui, le plus souvent, entraîne une maladie lorsque les deux allèles sont affectés.

Scope

Cette entrée aborde ce que signifie la perte de fonction au niveau moléculaire, le spectre allant de la perte partielle (hypomorphe) à la perte complète (amorphe/nulle), pourquoi de telles variantes sont généralement récessives, et le cas particulier de l'haploinsuffisance qui rend certaines d'entre elles dominantes. Il s'agit d'un sujet conceptuel relevant des troubles monogéniques et non d'une orientation clinique.

Core questions

• Que signifie pour une mutation de provoquer une perte de fonction ?
• Pourquoi la plupart des mutations à perte de fonction sont-elles récessives ?
• Quand la perte d'un allèle provoque-t-elle une maladie (haploinsuffisance) ?
• En quoi une perte partielle (hypomorphe) diffère-t-elle d'une annulation complète ?

Key concepts

• Amorphe (allèle nul) versus hypomorphe (perte partielle)
• Héritage récessif et un allèle suffisant
• Haploinsuffisance
• Dégradation des ARNm non-sens (Nonsense-mediated decay) des variantes tronquantes
• Hétérozygotie composite

Key theories

Récessivité des allèles à perte de fonction et haploinsuffisance

L'explication de Wilkie sur la dominance explique que les allèles à perte de fonction sont généralement récessifs car un seul allèle fonctionnel suffit, mais deviennent dominants par haploinsuffisance lorsque la dose génique réduite d'un seul allèle fonctionnel ne peut pas répondre à la demande fonctionnelle.

Mechanisms

La perte de fonction peut résulter de variantes qui tronquent la protéine, perturbent l'épissage, abolissent l'expression ou altèrent le repliement ou la catalyse. Selon la terminologie de Muller, une annulation complète est un amorphe et une réduction partielle est un hypomorphe. De tels allèles sont généralement récessifs car un seul allèle fonctionnel peut fournir suffisamment de produit ; la maladie nécessite alors que les deux allèles soient affectés, soit homozygotes pour une variante, soit hétérozygotes composites pour deux. Lorsque la quantité produite par un allèle fonctionnel n'est pas suffisante, le gène est haploinsuffisant et un seul allèle à perte de fonction provoque un phénotype dominant, comme le discute Wilkie parmi les bases de la dominance. La mucoviscidose illustre un trouble récessif à perte de fonction, avec le gène CFTR identifié par Riordan et ses collègues.

Clinical relevance

Classer une variante comme perte de fonction est essentiel pour interpréter sa conséquence probable et son mode de transmission dans la curation génétique et la recherche. Le concept explique pourquoi deux porteurs peuvent avoir un enfant atteint et pourquoi certains gènes provoquent une maladie avec un seul allèle endommagé. Ceci est un contexte descriptif et non une base pour un diagnostic ou un traitement individuel.

History

Les classes de mutations de Hermann Muller de 1932 ont nommé l'amorphe (perte complète) et l'hypomorphe (perte partielle), donnant à la perte de fonction son vocabulaire classique. L'ère du clonage moléculaire a confirmé les mécanismes de perte de fonction dans des troubles nommés tels que la mucoviscidose en 1989, et la synthèse de Wilkie de 1994 a clarifié quand la perte de fonction est récessive et quand l'haploinsuffisance la rend dominante.

Key figures

• Andrew Wilkie
• Hermann J. Muller
• Lap-Chee Tsui
• John Riordan

Seminal works

• wilkie-1994
• riordan-1989

Frequently asked questions

Pourquoi les mutations à perte de fonction sont-elles généralement récessives ?

Pour de nombreux gènes, un seul allèle fonctionnel produit suffisamment de produit pour maintenir le fonctionnement de la cellule, de sorte que la maladie n'apparaît que lorsque les deux allèles sont endommagés.

Qu'est-ce que l'haploinsuffisance ?

C'est la situation où un seul allèle fonctionnel ne produit pas suffisamment de produit, de sorte que la perte de fonction de l'autre allèle suffit à provoquer un phénotype dominant.