Mutations génétiques mitochondriales

Les mutations génétiques mitochondriales sont des altérations de la séquence du génome mitochondrial, allant de substitutions d'une seule base à des délétions et réarrangements de grande ampleur. Étant donné que l'ADNmt code des composants essentiels de la chaîne respiratoire productrice d'énergie, de telles mutations peuvent altérer la phosphorylation oxydative et, lorsqu'elles sont présentes au-delà d'un certain seuil, provoquer des maladies affectant les tissus fortement consommateurs d'énergie.

Definition

Les mutations génétiques mitochondriales sont des altérations de séquence de l'ADN mitochondrial, héritées ou acquises, incluant des mutations ponctuelles et des délétions de grande ampleur, qui peuvent perturber les fonctions codantes ou régulatrices du génome et ainsi altérer le métabolisme énergétique mitochondrial.

Scope

Ce sujet examine les types de variants trouvés dans l'ADNmt, les mutations ponctuelles dans les gènes codant des protéines, les gènes d'ARNt et d'ARNr, ainsi que les délétions de grande ampleur, uniques ou multiples, et détermine si elles sont héritées ou surviennent de manière somatique. Il explique comment le type de mutation, sa localisation et le niveau d'hétéroplasmie façonnent les conséquences. Les syndromes cliniques détaillés sont traités dans les entrées de génétique clinique ; ce sujet reste au niveau de la biologie des mutations.

Core questions

• Quels types de mutations surviennent dans l'ADN mitochondrial ?
• En quoi les mutations ponctuelles diffèrent-elles des délétions de grande ampleur quant à leurs effets ?
• Pourquoi les mutations des gènes d'ARNt sont-elles particulièrement perturbatrices ?
• Comment les mutations héritées de l'ADNmt diffèrent-elles des mutations somatiques ?
• Comment le type de mutation, sa localisation et l'hétéroplasmie déterminent-ils ensemble les conséquences ?

Key concepts

• Mutations ponctuelles dans les gènes codant des protéines
• Mutations des gènes d'ARNt et d'ARNr affectant la traduction mitochondriale
• Délétions de grande ampleur, uniques et multiples
• Mutations héritées (lignée germinale) versus somatiques (acquises)
• Dépendance de l'effet vis-à-vis de l'hétéroplasmie et du seuil
• Taux de mutation de l'ADNmt plus élevé que celui de l'ADN nucléaire
• Accumulation des mutations somatiques de l'ADNmt avec l'âge

Mechanisms

Les mutations affectent l'ADNmt de deux grandes manières. Les mutations ponctuelles peuvent se produire dans l'un des 13 gènes codant des protéines, altérant une sous-unité de la chaîne respiratoire, ou dans un gène d'ARNt ou d'ARNr, où elles compromettent la machinerie de synthèse protéique propre à l'organite et peuvent ainsi affecter de nombreuses protéines simultanément ; l'identification en 1988 d'une mutation ponctuelle associée à la neuropathie optique héréditaire de Leber (Wallace et collègues) fut la première mutation ponctuelle de l'ADNmt pathogène décrite. Les délétions de grande ampleur éliminent un bloc contigu de gènes ; Holt et collègues ont été les premiers à rapporter des délétions de l'ADNmt musculaire dans la myopathie mitochondriale en 1988. La manifestation d'une maladie par une mutation dépend de son type et de sa position et, de manière critique, du niveau d'hétéroplasmie, car un défaut n'apparaît généralement qu'au-delà d'un certain seuil. Certaines mutations sont héritées maternellement via la lignée germinale, tandis que d'autres sont somatiques, survenant dans les tissus au cours de la vie ; l'ADNmt mute plus facilement que l'ADN nucléaire, et les mutations somatiques de l'ADNmt s'accumulent avec l'âge.

Clinical relevance

Le spectre des mutations de l'ADNmt est à l'origine d'un groupe reconnu de troubles affectant les muscles, le cerveau, les yeux, le cœur et d'autres tissus, et l'interaction entre le type de mutation et l'hétéroplasmie explique une grande partie de leur variabilité. Cette entrée décrit la biologie des mutations à des fins d'orientation pédagogique et ne fournit pas de critères diagnostiques, de pronostic ou de recommandations de traitement pour un individu donné.

Epidemiology

Les revues estiment que les mutations pathogènes de l'ADNmt, associées aux défauts des gènes nucléaires affectant les mitochondries, font des troubles mitochondriaux l'un des groupes les plus courants de maladies métaboliques héréditaires, touchant environ 1 personne sur 5 000, bien que les estimations varient selon la population et la méthode d'identification.

History

Le lien entre les mutations de l'ADNmt et les maladies humaines a été établi en 1988 par deux rapports marquants : Holt et collègues ont décrit des délétions de grande ampleur de l'ADNmt musculaire chez des patients atteints de myopathie mitochondriale, et Wallace et collègues ont identifié une mutation ponctuelle associée à la neuropathie optique héréditaire de Leber. Ces découvertes ont ouvert le champ de la médecine mitochondriale, et le catalogue des mutations ponctuelles et des délétions pathogènes n'a cessé de s'enrichir depuis.

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Ian J. Holt
• Anita E. Harding
• Salvatore DiMauro

Seminal works

• holt-1988
• wallace-1988-lhon

Frequently asked questions

Quels types de mutations affectent l'ADN mitochondrial ?

Elles vont des mutations ponctuelles d'une seule base, qui peuvent toucher les gènes codant des protéines, les gènes d'ARNt ou d'ARNr, aux délétions de grande ampleur qui éliminent un bloc de gènes ; les mutations peuvent être héritées de la mère ou survenir de manière somatique au cours de la vie.

Pourquoi la même mutation peut-elle avoir des effets différents chez différentes personnes ?

Parce que l'ADNmt est multicopie, la conséquence dépend non seulement de la mutation elle-même, mais aussi de la proportion de molécules qui en sont porteuses (hétéroplasmie) et des tissus qui dépassent le seuil de dysfonctionnement.