Hétéroplasmie

L'hétéroplasmie est la présence de plus d'une séquence d'ADN mitochondrial au sein d'une même cellule, d'un même tissu ou d'un même individu, généralement un mélange de molécules normales (de type sauvage) et de molécules variantes. Étant donné que chaque cellule contient de nombreuses copies d'ADNmt, une variante pathogène les affecte rarement toutes ; la proportion mutante, ou niveau d'hétéroplasmie, est un déterminant central de l'apparition et de la manifestation du dysfonctionnement mitochondrial.

Definition

L'hétéroplasmie est la coexistence de deux génotypes d'ADN mitochondrial ou plus au sein d'une cellule, d'un tissu ou d'un individu ; la fraction de molécules portant une variante donnée est le niveau d'hétéroplasmie, contrairement à l'homoplasmie où toutes les copies partagent une seule séquence.

Scope

Ce sujet définit l'hétéroplasmie et son équivalent, l'homoplasmie, explique comment les proportions mutantes varient entre les cellules et les générations par le biais de la répartition aléatoire et du goulot d'étranglement génétique, et introduit l'effet de seuil selon lequel un phénotype n'apparaît qu'au-delà d'une charge mutante critique. Il traite l'hétéroplasmie comme un concept mécanistique ; les descriptions cliniques de syndromes spécifiques relèvent des sujets de génétique clinique.

Core questions

• Qu'est-ce que cela signifie pour une cellule d'être hétéroplasmique plutôt qu'homoplasmique ?
• Comment la proportion d'ADNmt mutant change-t-elle entre les cellules, les tissus et les générations ?
• Qu'est-ce que l'effet de seuil et pourquoi est-il important ?
• Comment le goulot d'étranglement génétique influence-t-il l'hétéroplasmie chez la descendance ?
• Pourquoi les niveaux d'hétéroplasmie peuvent-ils différer entre les tissus chez la même personne ?

Key concepts

• Hétéroplasmie versus homoplasmie
• Niveau d'hétéroplasmie (fraction mutante)
• Effet de seuil pour l'expression biochimique et clinique
• Répartition aléatoire de l'ADNmt lors de la division cellulaire (ségrégation réplicative)
• Goulot d'étranglement génétique mitochondrial
• Distribution tissulaire spécifique de l'hétéroplasmie
• Sélection pour ou contre les variants dans la lignée germinale

Mechanisms

Étant donné qu'une cellule contient de nombreuses molécules d'ADNmt, une nouvelle variante apparaît sur un fond de copies de type sauvage, créant ainsi l'hétéroplasmie. Lorsque la cellule se divise, les copies d'ADNmt sont réparties plus ou moins aléatoirement entre les cellules filles (ségrégation réplicative), de sorte que les proportions mutantes peuvent augmenter dans certaines lignées et diminuer dans d'autres, produisant une variation d'un tissu à l'autre. Un défaut biochimique, et tout phénotype qui en résulte, n'apparaît généralement que lorsque la fraction mutante dépasse un seuil, souvent une proportion élevée pour de nombreuses mutations ponctuelles et délétions pathogènes, de sorte que les génomes de type sauvage restants peuvent compenser en dessous de ce niveau (Wallace, 1999). Entre les générations, un goulot d'étranglement développemental pendant l'ovogenèse, au cours duquel seule une sous-population de molécules d'ADNmt peuple efficacement la génération suivante, peut modifier fortement l'hétéroplasmie de la descendance par rapport au niveau maternel (Wai and colleagues, 2008), et la sélection germinale peut agir contre les variantes les plus délétères (Fan and colleagues, 2008). Un séquençage sensible a montré que l'hétéroplasmie de faible niveau est répandue même dans les tissus sains (He and colleagues, 2010).

Clinical relevance

L'hétéroplasmie et l'effet de seuil contribuent à expliquer pourquoi la même variante d'ADNmt peut provoquer une maladie grave chez une personne et rester silencieuse chez une autre, et pourquoi la gravité peut différer entre les organes et changer avec l'âge. Cette compréhension sous-tend la manière dont la variabilité et la récurrence sont interprétées dans les affections mitochondriales ; cette entrée est éducative et ne fournit pas de conseils pronostiques ou thérapeutiques individualisés.

History

Lorsque les mutations pathogènes de l'ADNmt ont été identifiées à la fin des années 1980, il est devenu clair que les individus affectés portaient souvent des mélanges de génomes mutants et normaux, et l'effet de seuil a été invoqué pour expliquer pourquoi le phénotype dépendait de la proportion mutante. Les travaux des années 2000 ont clarifié la base quantitative du goulot d'étranglement intergénérationnel et ont démontré la sélection germinale, tandis que le séquençage profond a révélé plus tard que l'hétéroplasmie de faible niveau est une caractéristique courante des tissus normaux.

Debates

Comment le goulot d'étranglement intergénérationnel est-il généré ?

La question de savoir si les changements rapides d'hétéroplasmie entre la mère et la descendance proviennent principalement d'une réduction du nombre de copies d'ADNmt, de la réplication d'une sous-population seulement de génomes, ou d'une répartition physique a été étudiée et débattue, les preuves indiquant la réplication d'un sous-ensemble de molécules.

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Eric A. Shoubridge
• Salvatore DiMauro

Seminal works

• wallace-1999
• wai-2008

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre l'hétéroplasmie et l'homoplasmie ?

L'homoplasmie signifie que toutes les copies d'ADN mitochondrial d'une cellule partagent la même séquence ; l'hétéroplasmie signifie que la cellule contient un mélange de deux séquences ou plus, généralement des molécules normales et des molécules variantes ensemble.

Pourquoi le niveau d'hétéroplasmie est-il important pour la maladie ?

De nombreuses variantes pathogènes de l'ADNmt ne provoquent un défaut biochimique que lorsque la fraction mutante dépasse un seuil ; en dessous de ce niveau, les génomes normaux restants peuvent compenser, c'est pourquoi une hétéroplasmie plus élevée tend à être associée à des effets plus graves.