Maladies mitochondriales et cytopathies

Les maladies mitochondriales sont des troubles du métabolisme énergétique cellulaire causés par des défauts dans la chaîne respiratoire mitochondriale et la phosphorylation oxydative. Étant donné que les mitochondries sont encodées à la fois par l'ADN nucléaire et l'ADN mitochondrial et qu'elles sont présentes dans presque tous les tissus, ces troubles sont génétiquement hétérogènes et cliniquement multisystémiques, avec une prédilection pour les tissus à forte demande énergétique tels que le cerveau, les muscles, le cœur et le système endocrinien.

Definition

Une maladie mitochondriale est un trouble, d'origine génétique nucléaire ou mitochondriale, dans lequel une fonction défectueuse de la chaîne respiratoire et de la phosphorylation oxydative altère la production d'ATP cellulaire, produisant généralement une maladie multisystémique qui affecte préférentiellement les tissus dépendants de l'énergie.

Scope

Cette entrée couvre la base à double génome de la fonction mitochondriale, le concept de phosphorylation oxydative altérée, les principes génétiques clés tels que l'hétéroplasmie et l'hérédité maternelle de l'ADN mitochondrial, ainsi que les tableaux cliniques multisystémiques et les syndromes nommés qui en résultent. Il s'agit d'un aperçu de référence de cette famille de maladies et ne fournit pas de conseils de prise en charge pour un syndrome spécifique.

Key concepts

• Phosphorylation oxydative et chaîne respiratoire
• Contrôle dual par l'ADN nucléaire et mitochondrial
• Hétéroplasmie et effet de seuil
• Hérédité maternelle de l'ADN mitochondrial
• Atteinte multisystémique des tissus à forte demande énergétique
• Acidose lactique comme marqueur biochimique
• Syndromes nommés (MELAS, MERRF, syndrome de Leigh, Kearns-Sayre)

Mechanisms

Les mitochondries génèrent la majeure partie de l'ATP cellulaire par phosphorylation oxydative, au cours de laquelle la chaîne de transport d'électrons établit un gradient de protons que l'ATP synthase utilise pour phosphoryler l'ADP. Les complexes de cette chaîne sont assemblés à partir de sous-unités encodées à la fois par le génome mitochondrial et le génome nucléaire, de sorte que la maladie peut résulter de défauts dans l'un ou l'autre. Une caractéristique distinctive des maladies de l'ADN mitochondrial est l'hétéroplasmie : une cellule contient un mélange de génomes mitochondriaux normaux et mutants, et la maladie n'apparaît que lorsque la charge mutante dépasse un seuil spécifique au tissu, ce qui contribue à expliquer la présentation variable et multisystémique. L'ADN mitochondrial est hérité de manière maternelle, ce qui donne un modèle de pedigree reconnaissable, distinct des troubles des gènes nucléaires mendéliens. Une production d'énergie altérée et une acidose lactique secondaire sous-tendent les syndromes cliniques, comme l'ont examiné DiMauro et Schon, ainsi que Gorman et ses collaborateurs.

Clinical relevance

Les maladies mitochondriales expliquent pourquoi une seule lésion biochimique – une défaillance de la production d'énergie – peut produire des symptômes apparemment non liés dans de nombreux organes, et pourquoi l'hérédité peut suivre des modèles maternels ou mendéliens. La reconnaissance de ces principes clarifie la logique de l'évaluation diagnostique et du conseil génétique. Cette entrée résume le paysage conceptuel et probant et ne constitue pas une base pour un diagnostic ou un traitement individuel.

Epidemiology

Les maladies mitochondriales comptent parmi les troubles métaboliques héréditaires les plus courants lorsqu'elles sont considérées comme un groupe, les enquêtes démographiques indiquant qu'une minorité substantielle d'adultes sont porteurs de variants pathogènes de l'ADN mitochondrial, bien que la pénétrance clinique varie considérablement. Gorman et ses collaborateurs résument la prévalence et le spectre génétique.

History

Le lien entre les mitochondries et les maladies humaines a été établi dans les années 1960 avec des descriptions de patients dont les muscles présentaient des mitochondries anormales et une phosphorylation oxydative faiblement couplée. La cartographie du génome mitochondrial humain et la reconnaissance de l'hérédité maternelle et de l'hétéroplasmie à la fin du XXe siècle ont transformé le domaine, permettant de relier des syndromes nommés tels que MELAS et MERRF à des variants spécifiques de l'ADN mitochondrial. Des travaux ultérieurs, examinés par Craven et ses collaborateurs, ont étendu le catalogue génétique à de nombreux gènes nucléaires affectant la maintenance et l'assemblage mitochondriaux.

Key figures

• Salvatore DiMauro
• Eric Schon
• Douglass Turnbull
• Patrick Chinnery
• Anu Suomalainen

Seminal works

• dimauro-schon-2003
• gorman-2016
• craven-2017

Frequently asked questions

Pourquoi les maladies mitochondriales affectent-elles tant d'organes différents ?

Les mitochondries fournissent de l'énergie à presque toutes les cellules, de sorte qu'un défaut dans la production d'énergie tend à nuire aux tissus les plus exigeants en énergie – le cerveau, les muscles, le cœur et les organes endocriniens – produisant un tableau multisystémique plutôt qu'une maladie d'un seul organe.

Qu'est-ce que l'hétéroplasmie et pourquoi est-elle importante ?

L'hétéroplasmie signifie qu'une cellule contient un mélange d'ADN mitochondrial normal et muté. La maladie n'apparaît généralement que lorsque la proportion mutante dépasse un seuil spécifique au tissu, ce qui contribue à expliquer pourquoi la gravité et les organes affectés varient tant entre les individus.