Génétique et hérédité mitochondriales
La génétique mitochondriale est l'étude du petit génome circulaire contenu dans les mitochondries (ADNmt) et des règles distinctives selon lesquelles il est transmis et exprimé. Contrairement au génome nucléaire, l'ADNmt est présent en de nombreuses copies par cellule, est hérité presque exclusivement par la lignée maternelle et ne suit pas la ségrégation mendélienne, donnant lieu à des modes d'hérédité et des mécanismes de maladie qui sortent des règles mendéliennes classiques.
Definition
La génétique mitochondriale concerne la structure, la transmission, la variation et la maintenance du génome mitochondrial, un ADN extrachromosomique hérité de manière maternelle et présent en de multiples copies, dont la population au sein et entre les cellules détermine le phénotype mitochondrial et le risque de maladie.
Scope
Ce domaine oriente le lecteur vers le génome mitochondrial humain et sa biologie : comment l'ADNmt est structuré et organisé, comment il est transmis de la mère à la descendance, pourquoi une cellule peut porter un mélange de molécules normales et mutantes (hétéroplasmie), les types de variants pathogènes que l'ADNmt accumule, et comment le génome est répliqué et renouvelé. Il situe l'hérédité mitochondriale aux côtés de l'hérédité mendélienne comme un système de transmission contrasté et non mendélien. Une couverture détaillée de chaque thème se trouve dans les sujets enfants.
Sub-topics
Core questions
- Comment le génome mitochondrial est-il organisé et en quoi diffère-t-il du génome nucléaire ?
- Pourquoi l'ADNmt est-il hérité de manière maternelle plutôt que selon les règles mendéliennes ?
- Comment une cellule en vient-elle à porter un mélange d'ADNmt de type sauvage et mutant, et qu'est-ce qui détermine la proportion ?
- Quels types de mutations affectent l'ADNmt et comment provoquent-elles des maladies ?
- Comment l'ADNmt est-il copié et dégradé indépendamment du cycle cellulaire nucléaire ?
Key concepts
- L'ADN mitochondrial (ADNmt) en tant que génome multicopie
- Hérédité maternelle (uniparentale)
- Hétéroplasmie et homoplasmie
- Effet de seuil pour le défaut biochimique
- Goulot d'étranglement génétique mitochondrial
- Réplication relâchée (mitotique) indépendante du cycle cellulaire
- Haplogroupes mitochondriaux
Mechanisms
Le génome mitochondrial humain est un ADN circulaire compact d'environ 16,6 kilobases codant 13 sous-unités de la chaîne respiratoire, 22 ARNt et 2 ARNr, entièrement séquencé par Anderson et ses collègues en 1981. Chaque cellule contient des centaines à des milliers de copies d'ADNmt, et celles-ci sont transmises par le cytoplasme de l'ovule, de sorte que la descendance hérite de son ADNmt de la mère. Parce que les copies sont distribuées aux cellules filles sans la mécanique ordonnée de la mitose ou de la méiose, une cellule peut ne porter qu'une seule séquence (homoplasmie) ou un mélange de variants (hétéroplasmie) ; la proportion d'un variant pathogène doit généralement dépasser un seuil avant qu'un phénotype biochimique et clinique n'apparaisse. La réplication et la dégradation se déroulent tout au long du cycle cellulaire plutôt que d'être restreintes à la phase S, et un goulot d'étranglement développemental pendant l'ovogenèse peut modifier fortement les proportions de variants entre les générations.
Clinical relevance
La génétique mitochondriale explique un groupe de troubles cliniquement importants qui affectent principalement les tissus à forte demande énergétique, tels que les muscles, le cerveau, le cœur et le nerf optique, et elle explique pourquoi de telles conditions peuvent être transmises d'une mère affectée à tous ses enfants tout en variant largement en sévérité. La compréhension de la transmission maternelle, de l'hétéroplasmie et de l'effet de seuil informe la manière dont les cliniciens et les familles interprètent la récurrence et la variabilité. Cette entrée constitue un arrière-plan éducatif sur les mécanismes d'hérédité et ne doit pas servir de base pour un diagnostic individuel, un conseil ou des décisions de traitement.
Epidemiology
Les variants pathogènes de l'ADNmt sont une cause reconnue de maladies métaboliques héréditaires ; des études de population résumées dans des revues estiment que les troubles mitochondriaux, pris conjointement avec les maladies mitochondriales à codage nucléaire, affectent de l'ordre de 1 personne sur 5 000, ce qui en fait l'une des affections métaboliques héréditaires les plus courantes, bien que les chiffres précis varient selon la méthode de détection.
History
La génétique mitochondriale a émergé lorsque le génome mitochondrial humain a été entièrement séquencé en 1981, révélant son organisation compacte et un code génétique légèrement variant. La démonstration que l'ADNmt humain est hérité de manière maternelle (Giles et collègues, 1980) a établi sa transmission non mendélienne. À la fin des années 1980, la découverte de délétions et de mutations ponctuelles pathogènes de l'ADNmt a directement lié le génome aux maladies humaines, et les décennies suivantes ont clarifié l'hétéroplasmie, l'effet de seuil et le goulot d'étranglement génétique comme cadre désormais utilisé pour comprendre l'hérédité mitochondriale.
Key figures
- Douglas C. Wallace
- Frederick Sanger
- Salvatore DiMauro
- Eric A. Schon
- Douglass M. Turnbull
Related topics
Seminal works
- anderson-1981
- giles-1980
- wallace-1999
Frequently asked questions
- En quoi l'hérédité mitochondriale diffère-t-elle de l'hérédité mendélienne ?
- L'hérédité mendélienne suit les gènes nucléaires qui proviennent également des deux parents et se ségrègent de manière prévisible. L'ADN mitochondrial est hérité presque entièrement de la mère, existe en de nombreuses copies par cellule et ne se ségrège pas de manière mendélienne, de sorte que sa transmission et la sévérité des traits associés sont moins prévisibles.
- Tout le monde hérite-t-il des mitochondries de sa mère ?
- Chez l'homme, l'ADNmt est transmis par l'ovule, de sorte que dans des circonstances normales, la descendance hérite de son génome mitochondrial de la mère ; la contribution paternelle est normalement éliminée et toute exception est rare.