Réplication et renouvellement de l'ADN mitochondrial

L'ADN mitochondrial est copié et dégradé en continu, indépendamment du cycle cellulaire nucléaire, par un ensemble dédié d'enzymes mitochondriales. Cette réplication et ce renouvellement continus et « relâchés » maintiennent le nombre de copies d'ADNmt de la cellule et expliquent pourquoi les génomes mutants et de type sauvage peuvent varier en proportion au fil du temps, même dans les cellules qui ne se divisent pas.

Definition

La réplication et le renouvellement de l'ADN mitochondrial désignent la copie et la dégradation continues de l'ADNmt, indépendantes du cycle cellulaire, réalisées par des protéines mitochondriales de réplication et de maintenance, qui maintiennent et régulent le nombre de molécules d'ADNmt par cellule.

Scope

Ce sujet aborde la manière dont le génome mitochondrial est répliqué et maintenu : la région de contrôle comme site des origines de réplication et des promoteurs, la machinerie de réplication centrale (l'ADN polymérase de l'ADNmt, l'hélicase et les protéines de liaison à l'ADN simple brin), le concept de réplication « relâchée » découplée du cycle cellulaire, et le renouvellement continu qui régule le nombre de copies. Il ne couvre pas le contenu génique du génome (un sujet connexe sur la structure) ni les conséquences des erreurs de réplication en tant que maladie (un sujet sur les mutations), sauf de manière incidente.

Core questions

• Comment l'ADN mitochondrial est-il répliqué, et où commencent la réplication et la transcription ?
• Quelles protéines composent la machinerie de réplication mitochondriale ?
• Que signifie la réplication « relâchée » et en quoi diffère-t-elle de la réplication de l'ADN nucléaire ?
• Comment le nombre de copies d'ADNmt est-il maintenu par un renouvellement continu ?
• Pourquoi la réplication indépendante du cycle cellulaire permet-elle à l'hétéroplasmie de varier au fil du temps ?

Key concepts

• Origines et promoteurs de la région de contrôle (boucle D)
• Réplication « relâchée », découplée du cycle cellulaire
• ADN polymérase gamma mitochondriale (POLG)
• Hélicase TWINKLE et protéine de liaison à l'ADN simple brin mitochondriale
• Synthèse et dégradation continues (renouvellement)
• Régulation du nombre de copies d'ADNmt
• Ségrégation réplicative des génomes

Mechanisms

La réplication de l'ADNmt animal débute dans la région de contrôle non codante et est assurée par une petite machinerie dédiée plutôt que par l'appareil de réplication nucléaire : l'ADN polymérase gamma mitochondriale synthétise de nouveaux brins, une hélicase (TWINKLE) déroule la matrice, et une protéine de liaison à l'ADN simple brin stabilise le brin exposé, la transcription fournissant les amorces (Clayton, 1982 ; Gustafsson et coll., 2016). La séquence humaine complète (Anderson et coll., 1981) a localisé la région de contrôle et ses éléments régulateurs. De manière cruciale, la réplication de l'ADNmt est « relâchée » ; elle se déroule tout au long du cycle cellulaire et se poursuit même dans les cellules non-divisantes et post-mitotiques, contrairement à l'ADN nucléaire, qui est copié une seule fois par phase S. Les molécules sont continuellement synthétisées et dégradées, et ce renouvellement maintient le nombre de copies dans une fourchette régulée. Étant donné que les molécules individuelles sont répliquées et réparties sans la stricte comptabilité du cycle cellulaire, les proportions relatives des génomes variants et de type sauvage peuvent dériver, permettant à l'hétéroplasmie de changer au fil du temps.

Clinical relevance

Les protéines qui répliquent et maintiennent l'ADNmt sont elles-mêmes codées dans le noyau, et des défauts dans cette machinerie peuvent compromettre l'intégrité ou la quantité du génome mitochondrial, reliant ainsi la génétique nucléaire à la fonction mitochondriale. La compréhension de la réplication « relâchée » et du renouvellement explique également comment les proportions de génomes mutants peuvent varier dans les tissus au cours d'une vie. Cette entrée constitue un éclairage éducatif sur la maintenance du génome et ne fournit pas de conseils cliniques ou thérapeutiques.

History

Le mécanisme de réplication de l'ADNmt animal a été caractérisé en grande partie grâce aux travaux de David Clayton et de ses collègues à partir des années 1970, qui ont cartographié les origines de la région de contrôle et décrit la réplication débutant au niveau de la boucle de déplacement (D-loop), comme résumé dans sa revue de 1982. La séquence humaine complète en 1981 a permis de situer ces éléments régulateurs sur la carte. Des travaux moléculaires ultérieurs ont identifié les protéines de maintenance centrales, la polymérase gamma, l'hélicase TWINKLE et la protéine de liaison à l'ADN simple brin mitochondriale, et ont affiné la compréhension de la régulation du nombre de copies et du renouvellement, comme synthétisé dans les revues modernes.

Key figures

• David A. Clayton
• Nils-Göran Larsson
• Maria Falkenberg
• Claes M. Gustafsson

Seminal works

• clayton-1982
• anderson-1981

Frequently asked questions

L'ADN mitochondrial est-il copié uniquement lorsqu'une cellule se divise ?

Non. Contrairement à l'ADN nucléaire, l'ADNmt est répliqué en continu et indépendamment du cycle cellulaire, il est donc copié et dégradé même dans les cellules non-divisantes comme les neurones et les fibres musculaires.

Quelle enzyme copie l'ADN mitochondrial ?

L'ADN polymérase gamma mitochondriale dédiée synthétise de nouveaux brins d'ADNmt, en collaboration avec une hélicase qui déroule la matrice et une protéine de liaison à l'ADN simple brin, toutes encodées par des gènes nucléaires et importées dans les mitochondries.