Maladies génétiques monogéniques

Les maladies génétiques monogéniques sont des affections principalement causées par la mutation d'un seul gène, produisant des modes de transmission héréditaire qui suivent les lois de Mendel. Elles comprennent les affections autosomiques dominantes, autosomiques récessives et liées à l'X, ainsi que les troubles causés par une mutation de l'ADN mitochondrial. Bien que chaque trouble individuel soit généralement rare, collectivement, ils touchent une fraction substantielle de la population et ont été essentiels pour comprendre comment le génotype produit le phénotype.

Definition

Une maladie monogénique (à gène unique, mendélienne) est un trouble principalement causé par la mutation d'un seul gène, transmis selon un mode de transmission héréditaire reconnaissable — autosomique dominant, autosomique récessif, lié à l'X, ou (pour les gènes mitochondriaux) maternel — où le défaut génique est le déterminant principal du phénotype.

Scope

Ce sujet couvre les principaux modes de transmission monogénique, les concepts de pénétrance et d'expressivité, la distinction entre mutation héritée et mutation de novo, et la manière dont un seul produit génique altéré engendre la maladie. Il est conçu comme une référence en pathologie et en génétique ; il ne fournit pas de conseil génétique, d'avis sur le dépistage des porteurs, ni de prise en charge pour une affection spécifique.

Core questions

• Comment les modes de transmission autosomique dominante, autosomique récessive et liée à l'X découlent-ils de la localisation et de la dominance de l'allèle mutant ?
• Pourquoi certains troubles monogéniques présentent-ils une pénétrance incomplète ou une expressivité variable ?
• Comment une mutation de novo produit-elle un trouble monogénique chez un enfant de parents non affectés ?
• Comment la fonction de la protéine affectée (enzyme, structurelle, récepteur) façonne-t-elle le mécanisme de la maladie ?

Key concepts

• Hérédité mendélienne
• Transmission autosomique dominante et récessive
• Hérédité liée à l'X
• Pénétrance et expressivité
• Mutation avec perte de fonction versus gain de fonction
• Mutation de novo
• Hétérogénéité de locus et allélique
• Hérédité mitochondriale (maternelle)

Mechanisms

Une mutation dans un seul gène altère la quantité ou la fonction de son produit protéique. Les mutations avec perte de fonction réduisent ou abolissent l'activité et sont généralement récessives (deux allèles défectueux nécessaires pour la maladie) mais peuvent être dominantes lorsqu'une seule copie fonctionnelle est insuffisante (haplo-insuffisance) ; les mutations avec gain de fonction ou dominant-négatives peuvent provoquer la maladie avec un seul allèle altéré. Le mode de transmission héréditaire suit la localisation du gène (autosome versus chromosome X) et la relation de dominance de l'allèle mutant. Certains troubles surviennent de novo à partir de nouvelles mutations, une cause de plus en plus reconnue de maladies graves à début précoce. Les mutations du génome mitochondrial sont transmises de manière maternelle et présentent des effets de seuil dus à l'hétéroplasmie.

Clinical relevance

Les troubles monogéniques illustrent le lien le plus direct entre génotype et phénotype et sont à la base d'une grande partie de la génétique clinique et de la pathologie des erreurs innées du métabolisme. Cette entrée décrit l'hérédité et le mécanisme à titre d'orientation ; elle ne constitue pas une base pour le diagnostic, le conseil ou le traitement d'un individu ou d'une famille.

Epidemiology

Des milliers de troubles monogéniques sont catalogués (par exemple dans OMIM), et bien que chacun soit généralement rare, collectivement, ils sont une cause importante de maladies infantiles et héréditaires. Les mutations de novo contribuent de manière substantielle aux troubles sporadiques graves, y compris de nombreux syndromes de déficience intellectuelle et de développement.

History

Le concept de Garrod des erreurs innées du métabolisme (1908) a d'abord lié l'hérédité mendélienne aux maladies biochimiques, en s'appuyant sur les lois de Mendel. Le catalogage des phénotypes mendéliens par McKusick, formalisé sous le nom d'OMIM, a systématisé le domaine, et le séquençage moderne a à la fois élargi le catalogue et révélé le rôle majeur des mutations de novo dans les troubles sporadiques graves.

Key figures

• Gregor Mendel
• Archibald Garrod
• Victor McKusick
• Joris Veltman

Seminal works

• garrod-1908
• mckusick-2007
• veltman-2012-mono

Frequently asked questions

Qu'est-ce qui rend une maladie « monogénique » ?

Une maladie monogénique est une maladie dont la cause est dominée par une mutation dans un seul gène ; elle tend donc à suivre un mode de transmission héréditaire clair au sein des familles. Cela contraste avec les maladies multifactorielles, où de nombreux gènes et facteurs environnementaux contribuent chacun un faible effet.

Un trouble monogénique peut-il apparaître chez un enfant dont les deux parents ne sont pas affectés ?

Oui. L'enfant peut hériter de deux allèles récessifs de parents porteurs non affectés, ou le trouble peut résulter d'une mutation de novo survenue récemment dans l'ovule, le spermatozoïde ou l'embryon précoce et absente chez les deux parents.