Élimination hépatique

L'élimination hépatique est le processus par lequel le foie retire les médicaments par métabolisme et sécrétion biliaire. Son efficacité est mesurée par la clairance hépatique, que les modèles physiologiques expriment en fonction de trois quantités : le débit sanguin hépatique, la fraction non liée du médicament et la capacité intrinsèque du foie à métaboliser le médicament. Le fait qu'un médicament soit limité par le flux ou par la capacité dépend de la combinaison de ces facteurs.

Definition

L'élimination hépatique est le retrait irréversible d'un médicament par le foie via le métabolisme et l'excrétion biliaire, quantifiée comme clairance hépatique et décrite physiologiquement par le débit sanguin hépatique, la fraction non liée et la clairance intrinsèque.

Scope

Cette entrée couvre les modèles physiologiques de la clairance hépatique, le concept de rapport d'extraction et de premier passage, les rôles des enzymes métabolisant les médicaments et des transporteurs d'influx hépatiques, ainsi que les facteurs limitant la clairance. Elle traite de l'élimination hépatique en tant que processus pharmacocinétique à titre de référence ; elle ne constitue pas un guide de dosage pour les maladies hépatiques.

Core questions

• Comment le débit sanguin hépatique, la liaison aux protéines et la clairance intrinsèque déterminent-ils conjointement la clairance hépatique ?
• Qu'est-ce qui distingue un médicament à forte extraction (limité par le flux) d'un médicament à faible extraction (limité par la capacité) ?
• En quoi les modèles hépatiques « bien agité » (well-stirred) et à « tubes parallèles » (parallel-tube) diffèrent-ils dans leurs prédictions ?
• Comment les transporteurs d'influx hépatiques et les enzymes métaboliques régissent-ils conjointement l'élimination ?

Key concepts

• Clairance hépatique
• Rapport d'extraction
• Métabolisme de premier passage
• Clairance intrinsèque
• Élimination limitée par le flux versus limitée par la capacité
• Transporteurs d'influx hépatiques
• Liaison aux protéines

Key theories

Modèle du foie « bien agité » (équilibre veineux) de la clairance hépatique

Le foie est traité comme un compartiment unique bien mélangé dans lequel la concentration du médicament qui entraîne le métabolisme est égale à la concentration non liée quittant l'organe, donnant la clairance hépatique comme une fonction du débit sanguin, de la fraction non liée et de la clairance intrinsèque.

Modèle du foie à « tubes parallèles » (sinusoïdal) de la clairance hépatique

Le foie est modélisé comme un ensemble de tubes parallèles le long desquels la concentration du médicament diminue de l'entrée à la sortie, prédisant une sensibilité de la clairance aux changements de flux et de clairance intrinsèque quelque peu différente de celle du modèle « bien agité ».

Mechanisms

Le sang entrant dans le foie transporte des médicaments qui peuvent être captés par les hépatocytes (souvent par des transporteurs d'influx tels que OATP1B1), métabolisés par des enzymes métabolisant les médicaments et sécrétés dans la bile. Les modèles physiologiques de clairance combinent trois déterminants — le débit sanguin hépatique, la fraction non liée du médicament et la clairance intrinsèque (la capacité métabolique si l'accès était illimité) — pour former le rapport d'extraction, la fraction de médicament éliminée en un seul passage. Pour les médicaments à forte extraction, la clairance se rapproche du débit sanguin et est limitée par celui-ci, de sorte que les changements d'activité enzymatique ou de liaison ont peu d'importance ; pour les médicaments à faible extraction, la clairance est limitée par la clairance intrinsèque et la fraction non liée, de sorte que l'induction ou l'inhibition enzymatique et les changements de liaison ont des effets importants. Un médicament présenté au foie avant d'atteindre la circulation systémique peut subir un métabolisme de premier passage étendu, réduisant la quantité qui devient biodisponible.

Clinical relevance

L'élimination hépatique explique pourquoi certains médicaments présentent une perte importante au premier passage, pourquoi l'inhibition ou l'induction enzymatique modifie l'exposition principalement pour les médicaments à faible extraction, et pourquoi les maladies hépatiques altèrent la manipulation des médicaments. Ce sujet soutient l'interprétation des études pharmacocinétiques et d'interactions médicamenteuses ; il décrit les mécanismes à titre de référence et ne constitue pas une base pour la posologie individuelle.

Evidence & guidelines

Le cadre de la clairance physiologique repose sur les analyses fondamentales de Wilkinson et Shand, et de Pang et Rowland, qui ont défini le rapport d'extraction et les modèles hépatiques concurrents. La contribution des transporteurs d'influx hépatiques tels que OATP1B1 est examinée par Niemi et ses collaborateurs, et les méthodes d'estimation de la clairance intrinsèque in vitro, y compris la correction pour la liaison microsomale, sont abordées par Austin et ses collaborateurs.

History

La vision moderne de l'élimination hépatique a émergé en 1975 lorsque Wilkinson et Shand ont recadré l'élimination hépatique des médicaments en termes de flux, de liaison et de clairance intrinsèque, et en 1977 lorsque Pang et Rowland ont formalisé les modèles du foie « bien agité » (well-stirred) et à « tubes parallèles » (parallel-tube). À partir des années 1990, la caractérisation moléculaire des enzymes du cytochrome P450 et des transporteurs hépatiques a ajouté une couche mécanistique à ces modèles physiologiques.

Debates

Quel modèle physiologique du foie prédit le mieux la clairance hépatique ?

Les modèles « bien agité » et à « tubes parallèles » font des prédictions différentes quant à la manière dont la clairance répond aux changements de flux, de liaison et de clairance intrinsèque, en particulier pour les médicaments à forte extraction, et le choix du modèle le plus approprié reste une discussion méthodologique.

Key figures

• Grant Wilkinson
• K. Sandy Pang
• Malcolm Rowland
• Mikko Niemi

Seminal works

• wilkinson-shand-1975
• pang-rowland-1977
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

Qu'est-ce qu'un médicament à forte extraction ?

C'est un médicament que le foie élimine très efficacement en un seul passage, de sorte que sa clairance hépatique est principalement limitée par la vitesse à laquelle le sang le délivre au foie plutôt que par l'activité enzymatique.

Pourquoi l'inhibition enzymatique affecte-t-elle certains médicaments plus que d'autres ?

L'inhibition du métabolisme modifie principalement la clairance des médicaments à faible extraction (limités par la capacité), dont la clairance dépend de l'activité métabolique intrinsèque ; les médicaments à forte extraction sont limités par le débit sanguin et sont moins sensibles à de tels changements.