Cytochrome P450 et interactions enzymatiques

Les enzymes du cytochrome P450 (CYP) constituent le principal système de métabolisation des médicaments dans le foie et l'intestin, et la plupart des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques cliniquement significatives s'opèrent par leur intermédiaire. Lorsqu'un médicament inhibe ou induit une enzyme CYP, cela modifie la vitesse d'élimination d'un médicament co-administré, augmentant ou diminuant ainsi son exposition et, par conséquent, son effet ou sa toxicité. Ce sujet aborde les mécanismes des interactions médiatisées par les CYP, ainsi que la manière dont elles sont prédites et classifiées.

Definition

Une interaction cytochrome P450 est une interaction médicamenteuse pharmacocinétique dans laquelle une substance inhibe ou induit une enzyme CYP, modifiant la clairance métabolique et, par conséquent, l'exposition systémique d'un médicament co-administré qui est un substrat de cette enzyme.

Scope

Ce sujet couvre les principales isoformes de CYP métabolisant les médicaments, la distinction entre l'inhibition réversible, l'inhibition basée sur le mécanisme (irréversible) et l'induction enzymatique, les modifications qui en résultent de l'exposition aux médicaments, et la manière dont les données in vitro sont utilisées pour prédire les interactions cliniques. Il est présenté comme une connaissance de référence mécanistique, et non comme un guide de prescription.

Core questions

• Quelles isoformes de CYP métabolisent la plupart des médicaments commercialisés, et comment la spécificité du substrat est-elle établie ?
• Comment l'inhibition réversible, l'inhibition basée sur le mécanisme et l'induction diffèrent-elles en termes de début, de fin et d'ampleur ?
• Comment les interactions cliniques sont-elles prédites à partir des données d'inhibition et d'induction in vitro ?
• Comment la génétique et la maladie modifient-elles l'activité des CYP indépendamment de la co-médication ?

Key concepts

• Isoformes de CYP (par exemple, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)
• Substrat, inhibiteur et inducteur
• Inhibition réversible (compétitive)
• Inhibition basée sur le mécanisme (irréversible)
• Induction enzymatique
• Métabolisme de premier passage
• Extrapolation in vitro-in vivo
• Médicament objet (victime) et médicament précipitant (responsable)

Mechanisms

Les enzymes du cytochrome P450 oxydent les médicaments lipophiles en métabolites plus hydrosolubles, principalement dans le foie et la paroi intestinale. Un médicament précipitant peut inhiber une isoforme de CYP de manière compétitive ou, en formant un intermédiaire réactif, de manière irréversible (inhibition basée sur le mécanisme), réduisant la clairance des médicaments substrats et augmentant leurs concentrations ; l'inhibition de type réversible apparaît rapidement, tandis que le rétablissement après une inhibition basée sur le mécanisme nécessite la synthèse d'une nouvelle enzyme. Inversement, un inducteur augmente l'expression enzymatique sur plusieurs jours, accélérant la clairance du substrat et diminuant l'exposition, comme observé lorsque le millepertuis (St John's wort) induit le CYP3A4 et réduit l'exposition à l'imatinib. Étant donné que de nombreux médicaments partagent quelques isoformes très sollicitées, en particulier le CYP3A4, la mesure in vitro de l'inhibition et de l'induction est utilisée pour prédire et prioriser les combinaisons susceptibles d'interagir cliniquement. Des états pathologiques tels que l'inflammation peuvent indépendamment supprimer l'activité des CYP, s'ajoutant à la variabilité génétique de la fonction enzymatique.

Clinical relevance

Les interactions médiatisées par les CYP sont à la base de nombreuses alertes d'interaction dans les systèmes d'aide à la décision clinique et des avertissements métaboliques sur les étiquettes des médicaments, et leur compréhension clarifie pourquoi une combinaison particulière augmente ou diminue les concentrations médicamenteuses. Cette entrée explique le mécanisme et la classification de ces interactions à titre de référence ; elle ne fournit pas de conseils de dosage ou de gestion individualisée.

Evidence & guidelines

Des études mécanistiques et pharmacocinétiques, étayées par des cadres réglementaires d'études in vitro et cliniques sur les interactions, constituent la base de preuves pour la classification des substrats, inhibiteurs et inducteurs des CYP. Ici, ces preuves sont résumées pour expliquer le mécanisme plutôt que pour orienter la thérapie.

History

Le système du cytochrome P450 a été caractérisé biochimiquement au milieu du XXe siècle, et dans les années 1990, l'identification des isoformes humaines individuelles et de leurs profils de substrats, d'inhibiteurs et d'inducteurs a transformé la prédiction des interactions médicamenteuses d'une activité réactive, basée sur des rapports de cas, en une partie systématique et basée sur les mécanismes du développement médicamenteux et de la pharmacologie clinique.

Key figures

• Grant R. Wilkinson
• Larry C. Wienkers
• Edward T. Morgan

Seminal works

• wilkinson-2005
• wienkers-2005

Frequently asked questions

Pourquoi le CYP3A4 est-il impliqué dans tant d'interactions médicamenteuses ?

Le CYP3A4 est abondant dans le foie et l'intestin et métabolise une grande partie des médicaments commercialisés, ainsi, l'inhiber ou l'induire affecte simultanément l'exposition de nombreux substrats, ce qui en fait le lieu le plus fréquent d'interactions métaboliques.

Quelle est la différence entre l'inhibition et l'induction enzymatique ?

L'inhibition réduit l'activité enzymatique et augmente les concentrations des médicaments substrats, souvent rapidement ; l'induction augmente la quantité d'enzyme sur plusieurs jours et diminue les concentrations des substrats, avec des effets qui s'accumulent et se résolvent progressivement à mesure que l'enzyme est synthétisée puis dégradée.