Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques

Une interaction médicamenteuse pharmacocinétique se produit lorsqu'un médicament (le précipitant) modifie la manière dont l'organisme gère un autre médicament (le médicament objet) — son absorption, sa distribution, son métabolisme ou son excrétion — de sorte que la quantité du médicament objet atteignant son site d'action, et la durée de sa présence à cet endroit, est altérée. L'action intrinsèque du médicament reste inchangée ; ce qui est modifié est sa concentration au fil du temps.

Definition

Une interaction médicamenteuse pharmacocinétique est une interaction dans laquelle un médicament précipitant altère l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion d'un médicament objet, modifiant la concentration du médicament objet à son site d'action sans modifier directement son mécanisme pharmacologique.

Scope

Ce sujet couvre les quatre sites classiques d'interaction pharmacocinétique — l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion — avec un accent particulier sur les interactions métaboliques médiées par les enzymes métabolisant les médicaments et sur les interactions médiées par les transporteurs. Il les traite comme du matériel mécanistique et de référence, distinct des interactions pharmacodynamiques (dans lesquelles les concentrations restent inchangées) et sans offrir d'instructions de dosage ou de prescription.

Core questions

• Quelle étape de l'absorption, de la distribution, du métabolisme ou de l'excrétion est altérée ?
• Le précipitant inhibe-t-il ou induit-il une enzyme métabolisante ou un transporteur ?
• Quelle est l'ampleur et la signification clinique du changement résultant dans l'exposition au médicament objet ?

Key concepts

• Médicament objet et médicament précipitant
• Interactions au niveau de l'absorption (chélation, modification du pH, motilité)
• Distribution et déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques
• Inhibition et induction métaboliques
• Enzymes du cytochrome P450
• Transporteurs de médicaments (P-glycoprotéine et autres)
• Exposition au médicament (aire sous la courbe concentration-temps)

Mechanisms

Au niveau de l'absorption, un précipitant peut se lier ou chélater le médicament objet, modifier le pH gastrique ou altérer la motilité intestinale, modifiant ainsi la quantité absorbée. Au niveau de la distribution, le déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques peut augmenter transitoirement la concentration de médicament libre, bien que cela soit souvent cliniquement mineur car la clairance compense. Les interactions les plus importantes cliniquement sont métaboliques : un précipitant qui inhibe une enzyme métabolisante augmente la concentration du médicament objet, tandis qu'un précipitant qui induit l'enzyme la diminue, les enzymes du cytochrome P450 étant responsables d'une grande partie de ces effets (tanaka-1998). Les interactions au niveau de l'excrétion agissent sur la sécrétion et la réabsorption tubulaires rénales ou sur la clairance biliaire. Les transporteurs membranaires tels que la P-glycoprotéine régulent l'absorption et l'efflux et constituent un site supplémentaire où un médicament peut modifier l'exposition d'un autre, parfois en synergie avec un effet enzymatique (itc-2010; durr-2000).

Clinical relevance

Les interactions pharmacocinétiques sont responsables de nombreuses interactions médicamenteuses cliniquement significatives, y compris certaines impliquant des produits en vente libre et des compléments à base de plantes que les patients peuvent ne pas signaler (honig-1998; durr-2000). Cette entrée explique les mécanismes par lesquels les changements d'exposition se produisent et soutient l'évaluation des preuves d'interaction ; elle ne constitue pas un guide de prescription, de surveillance ou de dosage, qui nécessitent des sources professionnelles actuelles et une évaluation individuelle.

Evidence & guidelines

Caractériser les enzymes et les transporteurs qui gèrent un médicament est une partie essentielle du développement médicamenteux moderne et de l'évaluation réglementaire, car cela permet de prédire où les interactions pharmacocinétiques se produiront (itc-2010). Les revues des interactions cliniquement importantes soulignent le rôle central du métabolisme par le cytochrome P450 (tanaka-1998). Les décisions concernant des combinaisons spécifiques, l'ajustement des doses et la surveillance relèvent des directives cliniques actuelles et ne font pas partie de cette entrée de référence.

History

La compréhension systématique et basée sur les mécanismes des interactions pharmacocinétiques s'est développée au cours de la fin du XXe siècle à mesure que la famille des enzymes du cytochrome P450 était caractérisée et que les transporteurs de médicaments étaient identifiés et liés aux changements d'exposition clinique. La reconnaissance que des produits courants sans ordonnance et à base de plantes peuvent agir comme de puissants inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques — illustrée par le millepertuis induisant le CYP3A4 et la P-glycoprotéine — a élargi le champ d'application au-delà des médicaments de prescription conventionnels (durr-2000; honig-1998).

Seminal works

• tanaka-1998
• itc-2010
• durr-2000

Frequently asked questions

En quoi une interaction pharmacocinétique diffère-t-elle d'une interaction pharmacodynamique ?

Une interaction pharmacocinétique modifie la quantité de médicament présente (sa concentration) en altérant l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion. Une interaction pharmacodynamique laisse les concentrations inchangées mais altère l'effet du médicament parce que deux médicaments agissent sur les mêmes systèmes ou sur des systèmes opposés.

Pourquoi l'inhibition métabolique est-elle souvent plus dangereuse que l'induction métabolique ?

L'inhibition de l'enzyme qui élimine un médicament peut augmenter sa concentration relativement rapidement, augmentant le risque de toxicité ; l'induction diminue la concentration et tend à se développer plus lentement à mesure que de nouvelles enzymes sont synthétisées. Les deux peuvent être cliniquement importantes, dans des directions opposées.